Наименование: Зарсио

Действующее вещество

  Филграстим* (Filgrastim*)

АТХ

L03AA02 Филграстим

Фармакологическая группа

• Лейкопоэза стимулятор [Стимуляторы гемопоэза]

Состав

Раствор для внутривенного и подкожного введения	1 шприц (0,5 мл)
активное вещество:
филграстим	30 млн ЕД (0,3 мг)
	48 млн ЕД (0,48 мг)
вспомогательные вещества: глутаминовая кислота — 0,736 мг; сорбитол — 25 мг; полисорбат 80 — 0,02 мг; натрия гидроксид — q.s до рН; вода для инъекций — до 0,5 мл

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - лейкопоэтическое.

Фармакодинамика

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Использование филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также малым увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, но у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при использовании филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают правильной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1–7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает возможностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ считается индуктором ангиогенеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов. Использование филграстима у заболевших, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет использовать антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Понижает необходимость и продолжительность стационарного лечения у заболевших после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у заболевших после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Использование лекарства Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Использование ПСКК, мобилизованных с помощью лекарства Зарсио, ускоряет восстановление кроветворения, понижает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, понижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Использование лекарства Зарсио у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.

Использование лекарства Зарсио у заболевших ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при использовании лекарства Зарсио не отмечено.

Фармакокинетика

Vd в системном кровотоке — около 150 мл/кг. При п/к и в/в введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8–16 ч; и отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови.

Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения лекарства снижается при увеличении дозировки лекарства. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах лекарства. Скорость выведения филграстима повышается при повторном использовании лекарства до тех пор, пока растет число нейтрофилов. T1/2 филграстима после однократного п/к введения составляет от 2,7 ч (1 млн ЕД/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч (0,25 млн ЕД/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5 и 14 ч соответственно.

Длительная терапия филграстимом более 28 дней у заболевших после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией лекарства и имела сопоставимые значения T1/2.

Показания препарата Зарсио

сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у заболевших, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у заболевших, получающих миелоаблативную терапия с последующей трансплантацией костного мозга, что является фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых;

мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в т.ч. после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);

наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей (с абсолютным числом нейтрофилов 0,5·109/л и менее), при указании в анамнезе на тяжелые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями;

профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов, равное 1·109/л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;

повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий;

наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);

тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения;

применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;

одновременная лучевая или химиотерапия;

терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);

период новорожденности.

С осторожностью: миелодиспластический синдром; хронический миелолейкоз; вторичный острый миелобластный лейкоз (пациенты в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий); превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50·109/л, для мобилизации ПСКК — >70·109/л); пациенты, которые получают высокие дозировки препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов); одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии); больные со существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2·106 CD34+ клеток/кг — применение недостаточно изучено); тромбоцитопения (число тромбоцитов в анализе крови — менее 100000/мм3); спленомегалия (риск разрыва селезенки); инфильтративное поражение легких (риск развития/прогрессирования инфильтративной пневмонии); серповидно-клеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о использовании филграстима в период беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных использование филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, но аномалий развития плода не отмечалось.

При назначении филграстима беременным надлежит внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический результат для матери с возможным риском для плода.

Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения лекарства в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Представленные ниже побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией органов и систем и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко (у пациентов) и нечасто (у доноров перед мобилизацией ПСКК) — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение АД.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев), у доноров перед мобилизацией ПСКК — лейкоцитоз (>50·109/л) и транзиторная тромбоцитопения (<100·109/л) — как следствие фармакологического действия филграстима; часто — тромбоцитопения, спленомегалия (бессимптомная, у доноров и пациентов); нечасто — нарушения функции селезенки; очень редко — разрыв селезенки.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны ССС: нечасто — транзиторное снижение АД; редко — сосудистые нарушения, в т.ч. веноокклюзионная болезнь и увеличение ОЦК.

Со стороны органов дыхания: очень часто — носовое кровотечение; очень редко — отек легких, интерстициальная пневмония, инфильтраты в легких; у доноров — кровохарканье, легочное кровотечение, одышка, гипоксемия.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — васкулит (при длительном использовании), алопеция, сыпь; очень редко — синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в костях, суставах и мышцах (слабые или умеренные, у доноров — транзиторные); часто — боли в костях, суставах и мышцах (тяжелые), остеопороз, артралгия; нечасто (у доноров) и очень редко (у пациентов) — обострение ревматоидного артрита.

Со стороны системы пищеварения: часто — диарея, гепатомегалия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия, протеинурия; очень редко — дизурия.

Лабораторные показатели: очень часто (у пациентов) и часто (у доноров) — обратимое, дозозависимое, слабое или умеренное повышение активности ЩФ, ЛДГ, у пациентов — глутамилтрансферазы, гиперурикемия, снижение концентрации глюкозы в крови (умеренное, обратимое); нечасто у доноров — обратимое, слабое повышение активности АСТ и мочевой кислоты.

Прочие: часто — боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% заболевших с ТХН.

Взаимодействие

Безопасность и эффективность введения лекарства Зарсио в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать препарат Зарсио в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не предлогается. При одновременном назначении лекарства Зарсио и фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с иными гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно. Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, вероятно усиление действия лекарства Зарсио при комбинированном назначении, однако такие исследования не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости препарат Зарсио запрещено смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Способ применения и дозы

В/в, п/к.

Терапия препаратом Зарсио может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения лекарства, содержащего Г-КСФ, а также опыт лечения заболевших с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где есть необходимое диагностическое оборудование.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и способность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Препарат Зарсио выпускается в следующих дозах: 30 млн ЕД/0,5 мл (0,3 мг) и 48 млн ЕД/0,5 мл (0,48 мг).

Цитотоксическая химиотерапия. Рекомендуемая суточная дозировка лекарства Зарсио составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг).

Первую дозу лекарства надлежит вводить не раньше чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии.

Препарат Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу сóлидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза длительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть существенно увеличены (до 38 дней) и определяться в зависимости от вида, дозировки и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов зачастую наблюдается через 1–2 дня после начала лечения препаратом Зарсио. Несмотря на то, для достижения стабильного терапевтического эффекта нужно продолжать терапию препаратом Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не предлогается преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Зарсио — 1 млн ЕД /кг (0,010 мг)/сут.

Первую дозу Зарсио надлежит вводить не раньше чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозировки. После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу лекарства Зарсио нужно скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом.

Подбор дозировки лекарства Зарсио в ответ на достижение надира. При АЧН >1·109/л в течение 3 дней подряд, дозу нужно понизить до 0,5 млн ЕД/кг/сут (0,005 мг/кг/сут); при АЧН>1·109/л в течение 3 последующих дней подряд препарат нужно отменить. Если во время лечения АЧН снижается до <1·109/л, дозу лекарства Зарсио вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация ПСКК. Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК при использовании лекарства Зарсио в роли монотерапии рекомендуемая дозировка составляет 1 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг)/сут в течение 5–7 дней подряд. Проводят 1–2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не надлежит менять дозу лекарства Зарсио до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая дозировка лекарства Зарсио составляет 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг)/сут ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез надлежит проводить в течение периода возрастания АЧН с <0,5·109/л до >5·109/л. Больным, не получавшим интенсивную химиотерапию, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях предлогается проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая дозировка лекарства Зарсио составляет 1 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг)/сут п/к в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4·106 CD34+ клеток/кг.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН). Рекомендуемая начальная дозировка 1,2 млн ЕД/кг (0,012 мг/кг)/сут однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения. Рекомендуемая начальная дозировка 0,5 млн ЕД/кг (0,005 мг/кг)/сут однократно или дробными дозами.

Подбор дозировки лекарства. Препарат Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5·10%. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение лекарства. Через 1–2 нед лечения начальную дозу возможно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозировки для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5·109/л до 10·109/л. У заболевших с тяжелыми инфекциями возможно применить схему с более быстрым увеличением дозировки. У 97% заболевших, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический результат наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная дозировка Зарсио не должна превышать 24 мкг/кг.

ВИЧ-инфекция

Восстановление числа нейтрофилов. Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Зарсио — 0,1 млн ЕД/кг (0,001 мг/кг)/сут с увеличением дозировки максимально до 0,4 млн ЕД/кг (0,004 мг/кг) до нормализации числа нейтрофилов (АЧН >2·109/л). Нормализация числа нейтрофилов зачастую наступает через 2 дня. В нечастых случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов дозировка лекарства может быть увеличена до 1 млн ЕД/кг (0,010 мг/кг)/сут.

Поддержание нормального числа нейтрофилов. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая дозировка — 0,3 мг/сут 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозировки и длительное назначение лекарства для поддержания среднего числа нейтрофилов >2·109/л.

Особые категории заболевших

Больные с нарушениями функции почек/печени. Коррекция дозировки не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.

Дети с ТХН и злокачественными новообразованиями. При использовании в детской практике у заболевших с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для заболевших детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты. В связи с ограниченным числом заболевших приклонного возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению лекарства Зарсио у заболевших приклонного возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории заболевших не проводилось.

Способ введения

Цитотоксическая химиотерапия. Препарат Зарсио используют в виде п/к инъекций или в/в инфузий в течение 30 мин 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению лекарства в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для в/в введения приведены в разделе «Особые указания». В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения. При в/в введении однократной дозировки длительность эффекта лекарства может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз лекарства не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Препарат Зарсио разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и используют в виде короткой в/в инфузии в течение 30 мин либо длительной п/к или в/в инфузии в течение 24 ч. Дополнительные указания по разведению лекарства в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для в/в инфузий приведены в разделе «Особые указания».

Мобилизация ПСКК

П/к введение. Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио может также вводится в виде длительной п/к инфузии в течение 24 ч. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы. Дополнительные указания по разведению лекарства в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для инфузий приведены в разделе «Особые указания».

ТХН/ВИЧ-инфекция

П/к введение. Начальная дозировка — 0,1–0,4 млн ЕД (0,001–0,004 мг/кг) однократно, до нормализации числа нейтрофилов (зачастую в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая дозировка — 30 млн ЕД (0,3 мг)/сут через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозировки и длительная терапия препаратом Зарсио для поддержания числа нейтрофилов >2·109/л.

Передозировка

Симптомы передозировки филграстима не установлены.

Особые указания

Лечение препаратом Зарсио должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Рост злокачественных клеток. В связи с тем, что Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, предлогается учитывать следующую информацию:

- безопасность и эффективность применения лекарства Зарсио у заболевших с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при указанных заболеваниях применение лекарства Зарсио не показано. Особое внимание нужно при проведении дифференциального диагноза между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом;

- поскольку данные о безопасности и эффективности лекарства Зарсио для заболевших с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат Зарсио надлежит назначать с осторожностью.

- безопасность и эффективность лекарства Зарсио, впервые назначенного больным с ОМЛ в возрасте до 55 лет без патогенетических аномалий [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.

Лейкоцитоз. Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100·109/л менее чем у 5% заболевших, получавших суточную дозу лекарства Зарсио более 0,3 млн ЕД/кг (0,0003 мг/кг). Нет сведений о каких-либо побочных эффектах, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Но учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио нужно регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50·109/л после достижения ожидаемого надира, надлежит срочно отменить препарат. Если препарат Зарсио используется для мобилизации ПСКК, его нужно отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70·109/л.

Риск, связанный с повышением дозировки проводимой химиотерапии. Надлежит соблюдать особую осторожность при лечении заболевших со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозировки препаратов химиотерапии, поскольку значимый дополнительный результат применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на ССС, органы дыхания, нервную систему и кожу (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).

Монотерапия препаратом Зарсио не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (в частности полные дозировки в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Предлогается регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность надлежит соблюдать при использовании однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.

При использовании лекарства Зарсио для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Другие меры предосторожности. Эффективность лекарства Зарсио у заболевших со существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена. Препарат Зарсио увеличивет число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у заболевших со снижением числа клеток-предшественников (в частности в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже.

Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у заболевших, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Мобилизация ПСКК

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами. У заболевших, которым раньше проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения лекарства Зарсио для мобилизации ПСКК может не происходить увеличения числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (>2·106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное действие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Но одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом хорошо при мобилизации ПСКК.

Если планируется трансплантация ПСКК, предлогается провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения больного. Особое внимание надлежит обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких заболевших до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, надлежит рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих применение клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК. При оценке числа ПСКК, мобилизованных у заболевших на фоне применения лекарства Зарсио, особое внимание надлежит уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество(>2·106 CD34+ клеток/кг) приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК. Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения лекарства Зарсио у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100·109/л) после назначения Зарсио и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50·109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно надлежит контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100·109/л; преимущественно, при количестве нейтрофилов до 75·109/л аферез не предлогается.

Лейкаферез не надлежит проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

Надлежит отменить или понизить применяемую дозу лекарства Зарсио, если количество лейкоцитов увеличивается >70·109/л.

У доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, надлежит регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров, применявших Г-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений неизвестна.

Наблюдение за безопасностью применения лекарства Зарсио у здоровых доноров продолжается. В настоящее время запрещено исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, предлогается осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения лекарства Зарсио в отдаленный период.

Имеются сведения о частых, преимущественно бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим нужно тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Надлежит учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или заболевших при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

В постмаркетинговый период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов нужно рассмотреть целесообразность дальнейшего применения лекарства и необходимость назначения соответствующего лечения.

Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной препаратом Зарсио

Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической РТПХ при сравнении с трансплантацией костного мозга.

ТХН

Число клеток крови. Нужно строго контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии препаратом. Если у больного выявлена тромбоцитопения и число тромбоцитов в течении длительного времени составляет менее 100000/мм3, надлежит рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио или уменьшении его дозировки.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС. Нужно осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала лечения надлежит провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у незначительного числа (приблизительно 3%) заболевших с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении заболевших с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз — наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией филграстимом не определена. Где-то у 12% заболевших с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7-й паре хромосом. Если у больного с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, нужно тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения терапии препаратом Зарсио; прием лекарства надлежит отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение лекарства Зарсио развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у заболевших с ТХН. Предлогается регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие меры предосторожности. Нужно исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки считается вероятным эффектом, связанным с лечением препаратом Зарсио. Во время клинических исследований у 31% заболевших при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозировки лекарства Зарсио замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% заболевших может возникнуть необходимость спленэктомии. Нужно регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

У незначительного числа заболевших наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений надлежит регулярно проводить контроль общего анализ мочи. Безопасность и эффективность применения лекарства у новорожденных и заболевших с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

ВИЧ-инфекция

Число клеток крови. Нужно строго контролировать АЧН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио. У некоторых заболевших может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио. В течение первых 2–3 дней применения лекарства предлогается ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН надлежит проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и затем каждую неделю или через неделю в течении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в использовании лекарства Зарсио в дозе 30 млн ЕД/день (0,3 мг/день) у больного во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) предлогается проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением лекарства Зарсио.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов. Монотерапия препаратом Зарсио не используется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с терапией Зарсио риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Предлогается регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований. Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, в частности лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением лекарства Зарсио для лечения нейтропении нужно назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Другие меры предосторожности. Имеются сообщения о нечастых случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Больные, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В случае выявления РДСВ применение лекарства Зарсио прекращают и прописывают соответствующее лечение.

Больным с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 мес) использовании лекарства Зарсио предлогается регулярно контролировать плотность костной ткани.

У заболевших с серповидно-клеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Больным с серповидно-клеточной болезнью нужно с осторожностью назначать препарат Зарсио.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные надлежит учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Рекомендации перед применением

Перед применением лекарства проводят визуальный контроль содержимого в изначально заполненном шприце. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц. Препарат не содержит консервантов. Во избежание микробной контаминации, надлежит учитывать, что препарат Зарсио в изначально заполненном шприце предназначен только для однократного использования.

Рекомендации по разведению лекарства

Препарат Зарсио возможно вводить в разведенном виде в 5% (50 мг/мл) растворе декстрозы. Разведение лекарства осуществляют непосредственно перед введением, но разведение его до концентрации менее 0,2 млн ЕД/мл (0,002 мг/мл) не предлогается. При разведении в концентрации 1,5 млн ЕД/мл (0,015 мг/мл) нужно дополнительно добавить человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. В частности для достижения объема раствора 20 мл и общей дозировки лекарства Зарсио 30 млн ЕД (0,3 мг), нужно дополнительное добавление раствора альбумина в объеме 200 мг/мл (20% раствор).

При разведении в растворе декстрозы препарат не поглощается стеклом и иными материалами, используемыми для инфузионного введения.

Запрещается применять раствор хлорида натрия для разведения лекарства Зарсио!

Однократно в течение срока годности препарат возможно хранить при температуре не выше 25 °C в течение 72 ч.

После разведения применять в течение 24 ч.

Действие на возможность управления транспортными средствами и механизмами. Не отмечено случаев неблагоприятного влияния лекарства Зарсио на скорость психомоторных реакций; не установлено действие лекарства на возможность к управлению автотранспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения. По 0,5 мл лекарства (30 млн или 48 млн ЕД) в шприце из бесцветного прозрачного боросиликатного стекла I типа вместимостью 1 мл, снабженном ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука серого цвета, покрытого фторполимером, и несъемной (интегрированной в корпус шприца) иглой для подкожных инъекций из нержавеющей стали с резиновым защитным колпачком и колпачком из полипропилена. По 1 или 5 шприцев в блистере. По 1 или 2 блистера помещают в пачку картонную.

Производитель

Ай Ди Ти Биологика ГмбХ, Ам Фармпарк, 06861, Дессау-Росслау, Германия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Сандоз ГмбХ, Австрия, Кундль, А-6250, Биохемиштрассе, 10.

Выпускающий контроль качества: Сандоз ГмбХ, Австрия.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях возможно по следующему адресу в России: ЗАО «Сандоз», Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., 8, стр. 1.

Тел.: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Зарсио

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Зарсио

2,5 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.