Виктоза
Наименование: Виктоза
Действующее вещество
Лираглутид* (Liraglutide*)
АТХ
A10BX07 Лираглутид
Фармакологическая группа
- Гипогликемическое средство — глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист [Гипогликемические синтетические и другие средства]
Состав
| Раствор для подкожного введения | 1 мл |
| активное вещество: | |
| лираглутид | 6 мг |
| (1 шприц-ручка (3 мл) содержит 18 мг лираглутида) | |
| вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат — 1,42 мг; пропиленгликоль — 14 мг; фенол — 5,5 мг; кислота хлористоводородная/натрия гидроксид — q.s.; вода для инъекций — до 1 мл |
Описание лекарственной формы
Бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие - гипогликемическое.
Фармакодинамика
Механизм действия
Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз в сутки.
Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание лекарства; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T1/2 лекарства из плазмы. Воздействие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень цАМФ. Под влиянием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид понижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид понижает массу тела и понижает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.
Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид считается мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид увеличивет биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток на модели диабета у экспериментальных животных. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.
Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и делает лучше гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови до еды и после еды у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Глюкозозависимая секреция инсулина. При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При использовании поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозировки лираглутида пациентам с сахарным диабетом типа 2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (рис. 1).
Рисунок 1.
Функция бета-клеток поджелудочной железы. Лираглутид делает лучше функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали восстановление первой фазы секреции инсулина (в/в введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).
В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза® произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.
Секреция глюкагона. Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, понижает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдается более низкая выработка эндогенной глюкозы.
Опорожнение желудка. Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.
Масса тела, состав тела и расход энергии. У субъектов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызывает значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла в первую очередь из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.
Электрофизиология сердца (ЭФс). Воздействие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Использование лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.
Клиническая эффективность. 3992 пациента с диабетом типа 2 были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях по безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния лекарства Виктоза® на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза® вызывает клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1с, концентрации глюкозы до еды и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.
Гликемический контроль. Препарат Виктоза® в виде монотерапии в течение 52 недель вызывает статистически значимое (p<0,0014) и продолжительное снижение показателя HbA1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получающих терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение HbA1с ниже уровня 7% сохраняется в течении 12 мес (рис. 2).
Рисунок 2.
У пациентов с HbA1с выше уровня 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза®, в то время как у пациентов, участвующих в комбинированных клинических исследованиях лекарства Виктоза®, средний уровень HbA1с снизился на 1,1–2,5%.
Препарат Виктоза® в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, лекарствами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызывает статистически значимое (р<0,0001) и продолжительное снижение уровня НbА1с по сравнению с таковым у пациентов, получающих плацебо.
У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило бóльшую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза® и метформином после 26 недель лечения (снижение уровня HbA1с на 0,52%). Было доказано, что эффективность лекарства Виктоза® в дозе 0,6 мг в комбинации с лекарствами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но в то же время считается более низкой, по сравнению с дозировками 1,2 и 1,8 мг.
Соотношение пациентов, достигших снижения уровня HbA1с. На фоне монотерапии препаратом Виктоза® в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших уровня НbА1с <7%, статистически значимо выросло (р≤0,0007) по сравнению с числом пациентов, получающих глимепирид. На 26-й неделе применения лекарства Виктоза® в сочетании с метформином, лекарствами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионами число пациентов, достигших уровня НbА1с ≤6,5%, статистически значимо выросло (р≤0,0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию гипогликемическими лекарствами без добавления лекарства Виктоза®.
В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого уровня HbA1с (<7 и ≤6,5%) было существенно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1,8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1,8 мг + метформин (р≤0,0001/р=0,0016).
В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения лекарства Виктоза® удалось достичь уровня НЬА1с <7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.
Уровень гликемии до еды. Концентрация глюкозы до еды снизилась на 13–43,5 мг% (0,72–2,42 ммоль/л) на фоне приема лекарства Виктоза® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.
Постпрандиальный уровень гликемии. Использование лекарства Виктоза® в течение 3 дней приема стандартной пищи помогло понизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31–49 мг% (1,68–2,71 ммоль/л).
Масса тела. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.
В течении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением лекарства Виктоза® в комбинации с метформином и в сочетании с комбинациями метформина с производными сульфонилмочевины или метформина с тиазолиндионом.
Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза® в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.
Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования увеличенный индекс массы тела (ИМТ).
Монотерапия препаратом Виктоза® в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3–3,6 см.
Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза®, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.
Препарат Виктоза® в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13–17%.
Неалкогольный стеатогепатоз. Лираглутид понижает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Показатели АД. Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза® понижает показатели сАД в среднем на 2,3–6,7 мм рт.ст. в первые 2 недели лечения. Препарат Виктоза®, воздействуя на АТФ III, понижает частоту появления метаболическою синдрома. Снижение сАД наступало до начала уменьшения массы тела.
Другие клинические данные. В сравнительном исследовании эффективности и безопасности лекарства Виктоза® (в дозах 1,2 и 1,8 мг) и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA1с при использовании лекарства Виктоза® в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1,24, -1,5% по сравнению с -0,9%, р<0,0001). Существенно большее количество пациентов достигает показателя НbА1с ниже 7% при использовании лекарства Виктоза® по сравнению с ситаглиптином (43,7 и 56% по сравнению с 22%, р<0,0001). Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза®, было существенно больше, по сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин (-2,9 и -3,4 кг в сравнении с -1 кг, р<0,0001).
По сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин, у пациентов, получающих препарат Виктоза® чаще отмечалась тошнота. Но тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза® и ситаглиптином (0,178 и 0,161 в сравнении с 0,106 случая/пациента в год). Снижение уровня НbА1с и преимущество лекарства Виктоза® по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й недели лечения препаратом Виктоза® (1,2 и 1,8 мг) и подтверждалась после 52-й недели лечения (-1,29 и -1,51% в сравнении с -0,88%, р<0,0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза®, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя НbА1с на 78-й неделе лечения (0,24 и 0,45%, 95 С1: от 0,41 до 0,07 и от -0,67 до 0,23), но контрольная группа пациентов не была доступна.
В сравнительном исследовании эффективности и безопасности лекарства Виктоза® (в дозе 1,8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения лекарства Виктоза® отмечено большее снижение показателя HbA1с по сравнению с эксенатидом (-1,12% в сравнении с -0,79%, р<0,0001).
Существенно большее количество пациентов достигает показателя НbА1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза® по сравнению с эксенатидом (54,2% по сравнению с 43,4%, р=0,0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте было ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была существенно ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с эксенатидом (1,932 в сравнении с 2,6 случая/пациента в год, р=0,01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза®, что привело к дополнительному снижению показателя HbA1с на 40-й неделе лечения (-0,32%, р<0,0001), 13% пациентов удалось достичь показателя HbA1с ниже 7%.
Терапия препаратом Виктоза® в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Tmax в плазме — 8–12 ч после введения дозировки лекарства. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUCt/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (процесс воздействия лекарства) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации для AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.
Распределение. Кажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения — 11–17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения — 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).
Метаболизм. В течении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозировки меченного радиоактивным изотопом (3H)-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9 и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в роли пути выведения.
Выведение. После введения дозировки (3H)-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся как правило, в течение первых 6–8 дней после введения дозировки лекарства и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным T1/2 — где-то 13 ч.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст: данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов от 18 до 80 лет, свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Пол: популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Этническая принадлежность: популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Ожирение: популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.
Печеночная недостаточность: фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозировки лекарства у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. В обследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания 5–6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания >9 баллов). Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.
Почечная недостаточность: фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозировки. В данное обследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка Cl креатинина 50–80 мл/мин) до тяжелой (оценка Cl креатинина <30 мл/мин) и субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.
Дети: обследование лекарства Виктоза® у детей не проводилось.
Данные доклинического исследования безопасности
Результаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз лекарства, в т.ч. генотоксичности, показали, что использование лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.
Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних испытаний канцерогенности лекарственного лекарства на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая дозировка (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 мес, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе испытаний на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека считается низкой, но не может быть полностью исключена. Возникновения каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.
В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта лекарства на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой лекарства. Введение лекарства Виктоза® крысам в середине периода беременности вызвало у них сокращение массы тела самки и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов — отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза® снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозировки лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс — снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1 либо недостаточным уровнем выработки грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.
Показания препарата Виктоза®
Препарат Виктоза® показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в роли:
- Монотерапии.
- Комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими лекарствами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии.
- Комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав лекарства;
беременность и период грудного вскармливания (см. «Использование при беременности и кормлении грудью»);
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз (см. «Особые указания»);
тяжелые нарушения функции почек;
нарушения функции печени;
сердечная недостаточность III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
воспалительные заболевания кишечника;
парез желудка (см. «Особые указания»);
возраст младше 18 лет (см. «Способ применения и дозировки»).
С осторожностью: сердечная недостаточность I–II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); нарушения функции почек средней степени тяжести; возраст 75 лет и старше (см. «Особые указания», «Способ применения и дозировки»). Опыт применения лекарства у заболевших этих категорий ограничен.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные данные по применению лекарства Виктоза® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность лекарства (см. «Фармакокинетика. Данные доклинического исследования безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен.
Препарат Виктоза® запрещено применять во время беременности, вместо него предлогается проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза® нужно срочно прекратить.
Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко считается низким. Опыт применения лекарства Виктоза® у кормящих женщин отсутствует. Использование лекарства в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные действия
В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны ЖКТ: тошнота и диарея (зарегистрированы у >10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрированы у ≥1%, однако ≤10% пациентов).
В начале терапии препаратом Виктоза® указанные желудочно-кишечные побочные явления могут развиваться чаще, по мере продолжения лечения реакции зачастую уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1–10% пациентов). Кроме того, вероятно развитие гипогликемических состояний, особенно при использовании лекарства Виктоза® в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрированы у >10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развивались на фоне комбинированного приема лекарства Виктоза® с производными сульфонилмочевины.
О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.
В таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы лекарства Виктоза® и при спонтанных постмаркетинговых сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с таковой в группе пациентов, получающих препараты сравнения. В таблицу также включены побочные реакции с частотой развития ≥1% при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получающих терапию лекарствами сравнения.
Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.
Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов.
Частота развития побочных реакций определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000).
Таблица 1
Побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и спонтанных постмаркетинговых сообщений
| Органы и системы/побочные реакции | Частота развития | |
| III фаза | Спонтанные сообщения | |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Гипогликемия | часто | |
| Анорексия | часто | |
| Снижение аппетита | часто | |
| Обезвоживание* | нечасто | |
| Нарушения со стороны ЦНС | ||
| Головная боль | часто | |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | очень часто | |
| Диарея | очень часто | |
| Рвота | часто | |
| Диспепсия | часто | |
| Боли в верхней части живота | часто | |
| Запор | часто | |
| Гастрит | часто | |
| Метеоризм | часто | |
| Вздутие живота | часто | |
| Гастроэзофагеальный рефлюкс | часто | |
| Отрыжка | часто | |
| Панкреатит (включая острый панкреонекроз) | очень редко | |
| Нарушения иммунной системы | ||
| Анафилактические реакции | редко | |
| Инфекции и инвазии | ||
| Инфекции верхних дыхательных путей | часто | |
| Общие расстройства и реакции в местах введения | ||
| Недомогание | нечасто | |
| Реакции в местах введения | часто | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Острая почечная недостаточность* | нечасто | |
| Нарушения функции почек* | нечасто | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Крапивница | нечасто | |
| Сыпь | часто | |
| Зуд | нечасто | |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Увеличение ЧСС | часто | |
N=2501 больной, получающий терапию препаратом Виктоза®
* см. «Особые указания»
Описание отдельных побочных реакций
Гипогликемия: большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими. Во время клинических исследований при использовании лекарства Виктоза® в виде монотерапии не отмечено случаев появления тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия может возникать нечасто и главным образом, наблюдаться при использовании лекарства Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При использовании лекарства Виктоза® в сочетании с иными пероральными гипогликемическими лекарствами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0,001 случая/пациента в год).
В ходе терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год соответственно.
Со стороны ЖКТ: в большинстве случаев тошнота носила легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии. Процент пациентов с побочными реакциями в виде тошноты (по неделям) в долгосрочном клиническом исследовании приведен на рис. 3.
Рисунок 3.
20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза® в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12,6% — по крайней мере один эпизод диареи. При приеме лекарства Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9,1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты и у 7,9% — по крайней мере по одному случаю развития диареи.
В ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения лечения пациентов из-за появления побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза®, и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения пациентов, получавших препарат Виктоза®, являлись тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).
У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при использовании лекарства Виктоза® может быть выше. При использовании лекарства Виктоза® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≤60–90 мл/мин) частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.
Иммуногенность: учитывая способность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, использование лекарства Виктоза® у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8,6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности применения лекарства Виктоза®.
Реакции в месте введения: в ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% субъектов, получавших препарат Виктоза®, отмечались реакции в месте введения лекарства. Эти реакции носили, в основном, легкий характер.
Панкреатит: сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0,2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде.
Частота развития панкреатита не отличается от таковой в данной популяции (пациенты с сахарным диабетом типа 2). Данные, позволяющие подтвердить или опровергнуть причинно-следственную взаимосвязь развития панкреатита с приемом лекарства Виктоза®, отсутствуют.
Со стороны щитовидной железы: общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при использовании лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33,5; 30 и 21,7 случая на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия соответственно, а частота развития серьезных побочных реакций — соответственно 5,4; 2,1 и 1,2 случая.
Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6,8, 10,9 и 5,4 случая соответственно у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6,4, 10,7 и 2,1 случая у пациентов, получавших плацебо, и 2,4, 6 и 1,8 случая у пациентов, получавших препараты сравнения.
Аллергические реакции: в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд. В пострегистрационном периоде при приеме лекарства Виктоза® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождавшихся такими симптомами, как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, отек.
Увеличение ЧСС. Сообщалось о случаях увеличении ЧСС при использовании лекарства Виктоза®. В долгосрочных клинических исследованиях при использовании лекарства Виктоза® среднее увеличение ЧСС от исходного уровня составило от 2 до 3 уд./мин.
Долгосрочные клинические последствия не были установлены.
Взаимодействие
Оценка взаимодействия ЛС in vitro. Лираглутид показал очень низкую возможность к фармакокинетическому взаимодействию с ЛС, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.
Оценка взаимодействия ЛС in vivo. Небольшая задержка в опорожнении желудка при использовании лираглутида может оказывать воздействие на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза®, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать воздействие на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза®.
Парацетамол. Однократное использование парацетамола в дозе 1000 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее Tmax в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекция дозировки последнего не требуется.
Аторвастатин. Однократное использование аторвастатина в дозе 40 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема лекарства Виктоза® коррекция дозировки аторвастатина не требуется. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение Tmax в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.
Гризеофульвин. Однократное использование гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение Tmax в плазме не изменилось. Коррекция дозировки гризеофульвина и других ЛС, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.
Дигоксин. При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение Tmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозировки дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.
Лизиноприл. Однократное использование лизиноприла в дозе 20 мг на фоне использования лираглутида привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение Tmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозировки лизиноприла на фоне приема лираглутида не требуется.
Пероральные контрацептивы. Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12 и 13% соответственно. Использование обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением Tmax этих ЛС на 1,5 ч. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный результат обоих ЛС на фоне терапии лираглутидом не изменяется.
Варфарин и другие производные кумарина. Исследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, предлогается чаще проводить мониторинг MHO.
Инсулин. Не было выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие лираглутида с инсулином детемир, при однократном использовании инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1,8 мг у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Несовместимость. Вещества, добавленные к препарату Виктоза®, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза® запрещено смешивать с иными ЛС, в т.ч. с инфузионными растворами.
Способ применения и дозы
П/к, в область живота, бедра или плеча, 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозировки. Но предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения лекарства Виктоза® содержится в разделе Руководство по использованию. Препарат Виктоза® запрещено использовать для в/в и в/м введения.
Дозировки
Начальная дозировка лекарства — 0,6 мг лираглутида в день. После применения лекарства в течение минимум 1 недели дозу надлежит повысить до 1,2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозировки лекарства с 1,2 до 1,8 мг. Для достижения наилучшего гликемического контроля у больного с учетом клинической эффективности дозу лекарства Виктоза® возможно повысить до 1,8 мг после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели. Использование лекарства в ежедневной дозе выше 1,8 мг не предлогается.
Препарат Виктоза® предлогается использовать дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом возможно продолжить в прежних дозах.
Препарат Виктоза® предлогается добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении лекарства Виктоза® к терапии производными сульфонилмочевины надлежит учитывать снижение дозировки производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска появления нежелательной гипогликемии (см. «Особые указания»).
Для коррекции дозировки лекарства Виктоза® не требуется проведение самоконтроля глюкозы крови. Но в начале терапии препаратом Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозировки производных сульфонилмочевины.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст (>65 лет): не требуется подбора дозировки в зависимости от возраста. Есть ограниченный опыт применения лекарства у пациентов в возрасте 75 лет и старше (см. «Фармакокинетика»).
Пациенты с почечной недостаточностью: не требуется подбора дозировки для пациентов, страдающих почечной недостаточностью легкой формы. Есть ограниченный опыт применения лекарства у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время использование лекарства Виктоза® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у заболевших с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. «Фармакокинетика»).
Пациенты с печеночной недостаточностью: в настоящее время есть ограниченный опыт применения лекарства Виктоза® у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (см. «Фармакокинетика»).
Дети и подростки: отсутствие данных по применению лекарства Виктоза® у пациентов, не достигших 18-летнего возраста, не позволяет рекомендовать его для лечения заболевших данной группы.
Передозировка
Симптомы: в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения лекарства Виктоза® в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую (72 мг), что сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.
Лечение: предлогается проведение соответствующей симптоматической терапии.
Особые указания
Препарат Виктоза® не надлежит применять у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.
Виктоза® не заменяет инсулин. Назначение лираглутида пациентам, уже получающим инсулин, не изучалось.
Опыт применения лекарства Виктоза® у пациентов с сердечной недостаточностью I–II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения лекарства Виктоза® у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.
Опыт применения лекарства Виктоза® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен, поэтому использование лекарства Виктоза® в данных группах заболевших противопоказано. Использование лекарства Виктоза® ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.
Использование других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях возникновения острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах развития острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза® и иными потенциально опасными ЛС должна быть срочно прекращена.
В ходе клинических исследований лекарства Виктоза® у отдельных пациентов (например, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы (см. «Побочные действия»).
В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза®. Пациенты, получающие препарат Виктоза®, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.
Пациенты, получающие препарат Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют увеличенный риск развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Риск развития гипогликемии возможно понизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Исследований о влиянии лекарства Виктоза® на возможность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на возможность управления транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им надлежит соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при использовании лекарства Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины.
Руководство по использованию
Препарат Виктоза® запрещено применять, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.
Препарат Виктоза® запрещено применять, если он подвергся замораживанию.
Препарат Виктоза® возможно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами «НовоФайн®» или «НовоТвист®».
Инъекционные иглы не включены в упаковку.
Больной должен быть проинформирован о том, что использованную иглу надлежит выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что запрещено хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку лекарства из шприц-ручки и гарантирует достоверностть дозирования.
Форма выпуска
Раствор для подкожного введения 6 мг/мл. По 3 мл в картридже из стекла 1 гидролитического класса, укупоренном диском из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнем из бромбутиловой резины с другой.
Картридж запаян в пластиковую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 1, 2 или 3 пластиковых одноразовых шприц-ручки для многократных инъекций в картонной пачке.
В каждой шприц-ручке (3 мл) содержится 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг лираглутида.
Производитель
Ново Нордиск А/С.
Ново Алле, DK-2880, Багсваерд, Дания.
Представительство Ново Нордиск А/С.
119330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, оф. 11.
Тел.: (495) 956-11-32; факс: (495) 956-50-13.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Виктоза®
При температуре 2–8 °C (не замораживать). Для шприц-ручки, находящейся в применении, срок годности — 1 мес. Хранить при температуре не выше 30 °C или при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике). Не замораживать. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Виктоза®
30 мес.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
