Вифенд
Наименование: Вифенд
Действующее вещество
Вориконазол* (Voriconazole*)
АТХ
J02AC03 Вориконазол
Фармакологическая группа
- Противогрибковые средства
Состав и форма выпуска
| Таблетки, покрытые оболочкой | 1 табл. |
| вориконазол | 50 мг |
| 200 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон; магния стеарат | |
| оболочка: Opadry® белый (гипромеллоза; титана диоксид; лактозы моногидрат; глицерола триацетат) |
в блистере по 2, 7 или 10 шт.; в пачке картонной 1 блистер по 2, 7 или 10 табл.; 2, 4 или 8 блистеров по 7 табл.; 3, 5 или 10 блистеров по 10 табл.
| Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
| вориконазол | 200 мг |
| вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD) |
во флаконах по 3,4 г; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR50» — на другой.
Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR200» — на другой.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: лиофилизат белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие - противогрибковое.
Фармакодинамика
Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.
Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция считается ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный результат в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., но ее клиническое значение неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и заболевших. Фармакокинетика вориконазола считается нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозировки наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозировки с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При в/в или пероральном использовании ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если пациент не получает ударную дозу, то при повторном использовании вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция лекарства, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C max достигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение лекарства в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.
Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под влиянием печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. В частности, пониженного метаболизма вориконазола возможно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола считается N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий результат вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозировки лекарства. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают где-то 80 и 83% радиоактивной дозировки соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозировки выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения. Терминальный Т1/2 вориконазола зависит от дозировки и составляет где-то 6 ч при приеме лекарства внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол. При пероральном повторном использовании Cmax и AUC τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозировки в зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.
Возраст. При повторном пероральном использовании Cmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Cmax и AUCτу здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозировки в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации лекарства в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл — у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая дозировка для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.
Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с правильной функцией почек и заболевших от легкой (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина — <20 мл/мин) нарушения функции почек значительно не зависит от состояния функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходна у заболевших с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозировки» и «Особые указания»). У заболевших с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина — ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — SBECD, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозировки» и «Особые указания».
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у заболевших с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с правильной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном использовании AUC τ вориконазола сопоставима у заболевших с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с правильной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у заболевших тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозировки».
Показания препарата Вифенд®
инвазивный аспергиллез;
тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая вызванные С. krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
другие тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС;
профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих заболевших группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, заболевших с рецидивом лейкоза).
Противопоказания
Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому компоненту лекарства;
одновременное использование Вифенда® и субстратов CYP3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, т.к. повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в нечастых случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное использование Вифенда® и сиролимуса противопоказано, т.к. вориконазол существенно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное использование Вифенда® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (в частности фенобарбиталом) противопоказано, т.к. эти ЛС существенно понижают концентрацию вориконазола в плазме (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное использование Вифенда® с ритонавиром (400 мг каждые 12 ч) противопоказано, т.к. последний существенно уменьшает концентрацию вориконазола в плазме здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное использование Вифенда® с эфавирензем противопоказано, т.к. последний существенно уменьшает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол в свою очередь увеличивет плазменную концентрацию эфавиренза (см. раздел «Взаимодействие»);
одновременное использование алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, т.к. повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие»).
С осторожностью — тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватной информации о использовании вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не надлежит использовать у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не надлежит использовать у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск.
Женщины репродуктивного возраста при использовании Вифенда® должны использовать надежные методы контрацепции.
Побочные действия
В таблице 1 перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при использовании лекарства и, вероятно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции зачастую были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности лекарства от возраста, расы или пола не выявлено.
Таблица 1
| Система организма Частота* | Нежелательные лекарственные реакции |
| Общие | |
| Очень частые | Лихорадка, периферические отеки |
| Частые | Ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром |
| Сердечно-сосудистая система | |
| Частые | Снижение АД, тромбофлебит, флебит |
| Редкие | Предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков |
| Очень редкие | Полная AV блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков) |
| Система пищеварения | |
| Очень частые | Тошнота, рвота, диарея, боль в животе |
| Частые | Повышение показателей функции печени (включая ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестатическая желтуха |
| Редкие | Холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит |
| Очень редкие | Псевдомембранозный колит, печеночная кома |
| Эндокринная система | |
| Редкие | Недостаточность коры надпочечников |
| Очень редкие | Гипертиреоз, гипотиреоз |
| Иммунная система | |
| Редкие | Аллергические реакции, анафилактоидные реакции |
| Кровь и лимфатическая система | |
| Частые | Тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения |
| Редкие | Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения |
| Очень редкие | Лимфангит |
| Метаболизм и питание | |
| Частые | Гипокалиемия, гипогликемия |
| Редкие | Гиперхолестеринемия |
| Скелетно-мышечная система | |
| Частые | Боль в спине |
| Редкие | Артрит |
| Нервная система | |
| Очень частые | Головная боль |
| Частые | Головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии |
| Редкие | Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипестезия, нистагм, обморок |
| Очень редкие | Синдром Гийена- Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии |
| Дыхательная система | |
| Частые | Респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит |
| Кожа и подкожные ткани | |
| Очень частые | Сыпь |
| Частые | Зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура |
| Редкие | Фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница |
| Очень редкие | Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз |
| Органы чувств | |
| Очень частые | Зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового зрения, фотофобия) |
| Редкие | Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия |
| Очень редкие | Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах |
| Мочеполовая система | |
| Частые | Повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия |
| Редкие | Повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит |
| Очень редкие | Некроз канальцев почек |
* Критерии оценки частоты были следующими: очень частые — ≥10%; частые — от ≥1 до <10%; редкие — от ≥0,1 до <1%; очень редкие — от 0,01 до <0,1%)
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Где-то у 30% заболевших наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном использовании вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения зачастую легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами лекарства.
Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, воздействует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Результат более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.
Кожные реакции. Часто при использовании вориконазола отмечали кожные реакции, однако нужно отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В нечастых случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (иногда), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную эритему (редко).
При появлении сыпи больного надлежит тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У заболевших, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»).
Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у заболевших, получающих вориконазол, составляет 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами лекарства. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозировки или после ее коррекции) или его прекращении. При использовании вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у заболевших с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.
Реакции, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы возникают сразу после начала инфузии (см. раздел «Особые указания»).
Взаимодействие
1. Воздействие других препаратов на фармакокинетику вориконазола
Вориконазол метаболизируется под влиянием изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Уровни вориконазола в плазме существенно снижаются при одновременном использовании со следующими лекарствами:
Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) уменьшает С max в плазме и AUCτ вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное использование вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Ритонавир (400 мг каждые 12 ч) снижал Сmax в равновесном состоянии и AUCτ вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Результат более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное использование вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С max в равновесном состоянии и AUCτ ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное использование вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): карбамазепин и длительно действующие барбитураты (в частности фенобарбитал), возможно, существенно понижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное использование вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется:
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также увеличивет рН желудочного сока): циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmax и AUCτ вориконазола на 18 и 23% соответственно. Коррекция дозировки вориконазола не предлогается.
Ранитидин (увеличивет рН желудочного сока): ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmax и AUCτ вориконазола.
Антибиотики группы макролидов: эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Сmax и AUCτ вориконазола.
2. Воздействие вориконазола на другие препараты
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может увеличить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.
Одновременное использование вориконазола со следующими лекарствами противопоказано:
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими лекарствами не изучалось, тем не менее одновременное использование вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в нечастых случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»).
Сиролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол увеличивет Сmax и AUC τ сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное использование вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими лекарствами не изучалось, несмотря на то вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное использование алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном использовании необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол увеличивет Сmax и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, предлогается уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола нужно контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол увеличивет Сmax и AUC τ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, предлогается уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола нужно контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное использование вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола предлогается контролировать ПВ.
Другие пероральные антикоагулянты, в частности фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, прописывают вориконазол, нужно контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозировки антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): вориконазол может увеличить концентрации производных сульфонилмочевины (в частности толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их использовании нужно тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под влиянием CYP3A4. При их одновременном использовании предлогается оценить целесообразность коррекции дозировки статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под влиянием CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном использовании этих препаратов предлогается обсудить целесообразность коррекции дозировки бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может увеличить содержание алкалоидов барвинка в плазме (в частности винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Предлогается обсудить целесообразность коррекции дозировки алкалоидов барвинка.
При одновременном использовании вориконазола со следующими лекарствами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозировки не требуется:
Преднизолон (субстрат CYP3A4): вориконазол увеличивет Сmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно. Коррекция дозировки не предлогается.
Дигоксин (транспорт, опосредованный P-гликопротеином): вориконазол не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не оказывает влияния на Сmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).
3. Двустороннее взаимодействие
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) уменьшает равновесную С max и AUCτ вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) увеличивет равновесную Сmax и AUCτ эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное использование вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения вориконазола и фенитоина надлежит избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) уменьшает Сmax и AUCτ вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) увеличивет Сmax и AUC τ фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном использовании фенитоина с вориконазолом предлогается тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме.
Фенитоин возможно использовать совместно с вориконазолом, если поддерживающая дозировка последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозировки»).
Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) уменьшает Сmax и AUCτ вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmax и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96 и 68% от показателей при использовании только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При использовании вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmax и AUCτ, соответственно, на 104 и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки увеличивет Сmax и AUCτ рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин возможно использовать одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола надлежит увеличить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у заболевших с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозировки»). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом предлогается регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (в частности увеит).
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг 1 раз в сутки) увеличивет Сmax и AUCτ вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозировки вориконазола не предлогается. Вориконазол увеличивет Сmax и AUCτ омепразола на 116 и 280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего предлогается уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCτ вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax, Cmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (в частности саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ заболевших надлежит наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный результат не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном использовании вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы заболевших надлежит наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
4. Фармацевтическая несовместимость
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: инфузию вориконазола не надлежит проводить через один катетер или канюлю с иными лекарственными веществами, включая препараты для парентерального питания (в частности Аминофузином 10% Плюс). Но вориконазол может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера.
4,2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузий не совместим с вориконазолом, поэтому его не предлогается использовать в качестве растворителя. Совместимость с раствором в других концентрациях не известна.
Данный препарат не надлежит смешивать с иными ЛС за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».
Одновременно с введением вориконазола не надлежит проводить инфузий препаратов крови.
Способ применения и дозы
Таблетки, покрытые оболочкой. Внутрь, за 1 ч до или спустя 1 ч после еды.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Перед в/в инфузией порошок вориконазола надлежит растворить и затем дополнительно развести (см. раздел «Инструкция по применению»).
Раствор для инфузий не предлогается вводить в виде болюсных инъекций (струйно).
Вориконазол предлогается вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч.
Перед началом терапии нужно откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное воздействие. Сердечно-сосудистая система»).
Использование у взрослых
Назначение вориконазола в/в или внутрь надлежит начинать с рекомендуемой насыщающей дозировки, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможно переходить с в/в на пероральное использование лекарства.
В таблице 2 приведена подробная информация по дозированию лекарства.
Таблица 2
| Показания | В/в | Внутрь | |
| Пациенты с массой тела 40 кг и более | Пациенты с массой тела менее 40 кг | ||
| Насыщающая дозировка — все показания | 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) | 400 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) | 200 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
| Поддерживающая дозировка (после первых 24 ч) Профилактика прорывных инфекций | 3 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
| Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции/ инвазивный аспергиллез/инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium/другие серьезные плесневые инфекции | 4 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
| Кандидоз пищевода | Нет рекомендации | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
Подбор дозировки
Таблетки, покрытые оболочкой. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая дозировка может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У заболевших с массой тела менее 40 кг дозировка может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь.
Если больной не переносит препарат в высокой дозе, то поддерживающую пероральную дозу понижают ступенями по 50 до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или до 100 мг каждые 12 ч у заболевших с массой тела менее 40 кг).
Фенитоин возможно использовать одновременно с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»).
Рифабутин возможно использовать с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у заболевших с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»). Продолжительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая дозировка может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч в/в. Если пациенты не переносят препарат в этой более высокой дозе, то в/в поддерживающую дозу понижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
Рифабутин и фенитоин возможно использовать одновременно с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают до 5 мг/кг каждые 12 ч (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»). Продолжительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Использование у пожилых людей. Коррекция дозировки у пожилых людей не требуется.
Использование у заболевших с нарушением функции почек
Таблетки, покрытые оболочкой. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозировки вориконазола для приема внутрь у заболевших с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии. У заболевших с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента лекарства — сульфобутилэфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным вориконазол надлежит назначать внутрь, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях нужно регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения надлежит обсудить способность перехода на прием вориконазола внутрь.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозировки вориконазола и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Использование у заболевших с нарушением функции печени. При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, ACT), коррекция дозировки не требуется. В таких случаях предлогается продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.
У заболевших с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) предлогается назначать стандартную ударную дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол надлежит назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности лекарства.
Использование у детей. Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены (см. также раздел «Фармакодинамика»). В связи с этим вориконазол не предлогается назначать детям этого возраста.
Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Но в фармакокинетических исследованиях у детей вориконазол применяли по следующим схемам (см. таблицу 3).
Таблица 3
| Дети в возрасте от 2 до 12 лет | В/в | Внутрь |
| Насыщающая дозировка (первые 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
| Поддерживающая дозировка (после первых 24 ч) | 4 мг/кг каждые 12 ч | 4 мг/кг каждые 12 ч |
Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозировки в мг/кг, кратной 50 мг, и прописывают в виде целых таблеток. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.
Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий
Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под влиянием вакуума, то флакон использовать запрещено. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу 4) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузий (см. ниже). В конечном итоге получают раствор вориконазола, содержащий 0,5–5 мг/мл.
Таблица 4
| Масса тела, кг | Необходимые объемы концентрата Вифенда® 10 мг/мл | ||
| Дозировка 3 мг/кг (число флаконов) | Дозировка 4 мг/кг (число флаконов) | Дозировка 6 мг/кг (число флаконов) | |
| 30 | 9,0 мл (1) | 12 мл (1) | 18 мл (1) |
| 35 | 10,5 мл (1) | 14 мл (1) | 21 мл (2) |
| 40 | 12,0 мл (1) | 16мл (1) | 24 мл (2) |
| 45 | 13,5 мл (1) | 18мл (1) | 27 мл (2) |
| 50 | 15,0 мл (1) | 20мл (1) | 30 мл (2) |
| 55 | 16,5 мл (1) | 22 мл (2) | 33 мл (2) |
| 60 | 18,0 мл (1) | 24 мл (2) | 36 мл (2) |
| 65 | 19,5 мл (1) | 26 мл (2) | 39 мл (2) |
| 70 | 21,0 мл (2) | 28 мл (2) | 42 мл (3) |
| 75 | 22,5 мл (2) | 30 мл (2) | 45 мл (3) |
| 80 | 24,0 мл (2) | 32 мл (2) | 48 мл (3) |
| 85 | 25,5 мл (2) | 34 мл (2) | 51 мл(3) |
| 90 | 27,0 мл (2) | 36 мл (2) | 54 мл (3) |
| 95 | 28,5 мл (2) | 38 мл (2) | 57 мл (3) |
| 100 | 30,0 мл (2) | 40 мл (2) | 60 мл (3) |
Вориконазол представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат надлежит вводить срочно. Восстановленный раствор (концентрат) возможно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат возможно далее разводить следующими растворами для в/в введения:
- 0,9% раствор натрия хлорида;
- сложный раствор натрия лактата;
- 5% раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата;
- 5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида;
- 5 % раствор глюкозы;
- 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора калия хлорида;
- 0,45% раствор натрия хлорида;
- 5% раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида.
Совместимость вориконазола с иными растворами, помимо указанных выше, не известна.
Передозировка
Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.
Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.
SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.
Особые указания
Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей надлежит производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение надлежит соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Но повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был полезен у заболевших, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность заболевших, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Гиперчувствительность: больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол надлежит назначать с осторожностью.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел «Способ применения и дозировки»).
Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в т.ч. с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени как правило наблюдаются у заболевших с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У заболевших без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени зачастую обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторирование функции печени. Во время лечения вориконазолом предлогается регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, нужно обсудить целесообразность прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозировки»).
Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелых заболевших, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные возможно получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек.
Мониторирование функции почек: заболевших надлежит наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого нужно проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина (см раздел «Способ применения и дозировки»).
Инфузионные реакции: при в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, как правило приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то надлежит обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное воздействие»).
Кожные реакции: в нечастых случаях при лечении вориконазолом у заболевших развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи заболевших надлежит наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным предлогается избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном использовании фенитоина с вориконазолом предлогается постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности надлежит избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).
Рифабутин (индуктор CYP450): при одновременном использовании рифабутина с вориконазолом предлогается проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (в частности увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина надлежит избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.
Воздействие на возможность управлять автомобилем и пользоваться техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, в частности, управление автомобилем или применение сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
Условия хранения препарата Вифенд®
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Вифенд®
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
