Наименование: Ultibro Breezhaler

Действующее вещество

Гликопиррония бромид + Индакатерол (Glycopyrronium bromide + Indacaterol)

АТХ

R03AL04 Индакатерол + Гликопиррония бромид

Фармакологическая группа

• Бронходилатирующее средство комбинированное (М-холиноблокатор + бета2-адреномиметик селективный) [Бета-адреномиметики в комбинациях]

Состав

Капсулы с порошком для ингаляций	1 капс
активные вещества:
гликопиррония основание	0,05 мг
(соответствует гликопиррония бромиду 0,063 мг)
индакатерола основание	0,11 мг
(соответствует индакатерола малеату 0,143 мг)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24,757 мг; магния стеарат — 0,037 мг
оболочка: гипромеллоза — 45,7 мг; вода — 2,7 мг; каррагинан — 0,42 мг; калия хлорид — 0,18 мг
состав чернил черных: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, калия гидроксид, вода.
состав чернил синих: шеллак, индигокармин (Е132), пропиленгликоль, титана диоксид

Описание лекарственной формы

Твердые прозрачные бесцветные капсулы №3, с маркировкой «?» черного цвета на крышечке и надписью «IGP110.50» синими чернилами под двойной синей полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — бронхолитическое.

Фармакодинамика

Ультибро® Бризхалер® — ингаляционный комбинированный препарат длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий результат за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ.

Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–5). Известно, что только подтипы М1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении Ml- и М3-подтипа рецепторов по сравнению с М2-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции лекарства, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий результат гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

Продолжительность действия лекарства после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации лекарства в легких, что подтверждается более длительным T1/2 лекарства после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением.

Индакатерол считается селективным бета2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое воздействие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол считается практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее воздействие лекарства на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее воздействие.

Поскольку плотность м3-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный результат в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Результат лекарства Ультибро® Бризхалер® наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне в течении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии повышение ОФВ1 в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропиума бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 и 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21-й день терапии соответственно. При использовании лекарства отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение надобности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни заболевших (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия). На основании проведенных клинических исследований, было показано, что препарат Ультибро® Бризхалер® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое воздействие на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Абсорбция

Гликопиррония бромид. После ингаляции лекарства Ультибро® Бризхалер® среднее Tmax гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® составляет около 40%.

Индакатерол. По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, дозировка индакатерола, доставляемая в легкие при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер®, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг.

Абсолютная биодоступность индакатерола при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® составляет от 47 до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозировки. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозировки 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном использовании лекарства.

Css вещества в крови достигается в течение 12–15 дней применения лекарства. При ингаляции лекарства в дозе от 60 до 480 мкг (дозировка, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC лекарства на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопиррония бромид. После в/в введения Vss гликопиррония бромида составил 83 л и Vd в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся Vd в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение лекарства после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол. После в/в введения Vd в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение лекарства. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет где-то 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизм действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0,5% введенной дозировки). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозировки. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой возможностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую возможность индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол считается основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC лекарства. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 считается единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола как правило происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол считается низкоаффинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится иными путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозировки обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозировки. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение лекарства через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился как правило через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозировки) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозировки).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид. У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозировки (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция лекарства обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Ультибро® Бризхалер®. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное воздействие на фармакокинетику лекарства Ультибро® Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), но поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не предлогается корректировать дозу в зависимости от этого параметра.

Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое воздействие на AUC лекарства Ультибро® Бризхалер®.

Гликопиррония бромид. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC лекарства. Рекомендуемая дозировка гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое воздействие на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают воздействие на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Нарушения функции печени

Ультибро® Бризхалер®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® возможно использовать в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению лекарства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола значительно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение лекарства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушения функции почек

Ультибро® Бризхалер®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® возможно использовать в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® надлежит использовать лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид. Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Применение популяционного фармакокинстического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика лекарства у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

Ультибро® Бризхалер®. Статистически значимый результат этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не определен.

Гликопиррония бромид. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения лекарства у лиц негроидной расы ограничен.

Показания препарата Ультибро® Бризхалер®

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Противопоказания

повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав лекарства;

непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Не предлогается одновременный прием с лекарственными лекарствами, содержащими другие бета2-адреномиметики или м-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью: тем не менее что клинически значимое воздействие на ССС лекарства Ультибро® Бризхалер® в терапевтической дозе не выявлено, надлежит соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия); острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе); артериальная гипертензия; нарушения сердечного ритма; удлинение интервала QTc (QT-скорректированный >0,44 с), судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; пациенты, одновременно принимающие ЛС, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также пациенты, имеющие в анамнезе неадекватный ответ на воздействие бета2-адреномиметиков; пациенты с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Ультибро® Бризхалер® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед приемом лекарства обязательно надлежит проконсультироваться с врачом.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® у беременных не есть. Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов лекарства Ультибро® Бризхалер®, применяемого в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинами, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенное воздействие у крыс и кроликов при п/к введении. Но индакатерол оказывал токсическое воздействие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.

В связи с отсутствием клинических данных по применению лекарства Ультибро® Бризхалер® у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Но и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс.

Учитывая это обстоятельство, использование лекарства Ультибро® Бризхалер® у кормящих грудью женщин разрешается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка. Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Фертильность. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Побочные действия

Нежелательные явления (НЯ) при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро® Бризхалер®, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимое системное бета2-адреномиметическое воздействие. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при использовании лекарства в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой появления.

Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто ≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома1.

Со стороны сердца: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка1, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отек, усталость.

1 Новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного лекарства Ультибро® Бризхалер® и не отмечавшиеся при использовании каждого из компонентов в отдельности.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в роли монотерапии также отмечались следующие НЯ.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто —гастроэнтерит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для м-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения лекарства Ультибро® Бризхалер® против 0,3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения лекарства Ультибро® Бризхалер® это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в роли монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением лекарства и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.

Кашель отмечался часто, однако, в основном, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены в роли НЯ на фоне применения индакатерола в роли монотерапии. У пациентов в группе применения лекарства Ультибро® Бризхалер® реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо) соответственно.

У пациентов в возрасте старше 75 лет, принимавших Ультибро® Бризхалер®, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо).

Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна — ангионевротический отек.

Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или больной заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в описании, надлежит сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

При ингаляционном комбинированном использовании гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих препаратов не менялись.

Специальных исследований взаимодействия лекарства Ультибро® Бризхалер® с иными лекарственными лекарствами не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям лекарства Ультибро® Бризхалер® основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, возможно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC лекарства.

Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, действующих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном использовании гликопиррония бромида с циметидином или иными ингибиторами транспортеров катионов.

М-холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия лекарства Ультибро® Бризхалер® с иными лекарственными лекарствами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не предлогается одновременный прием с лекарственными лекарствами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять результат или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро® Бризхалер® не предлогается использовать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, но использовать их надлежит с осторожностью.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при использовании других бета2-адреномиметиков, надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их результат на длину интервала QT. При использовании препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты. Одновременное использование индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не предлогается одновременный прием с лекарственными лекарствами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические ЛС. Одновременное использование с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермеита CYP3A4 и мембранного переносчика P-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное использование индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Cmax. При использовании индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и Cmax в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и Cmax соответственно. При одновременном использовании индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, но Cmax оставалась неизменным. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При использовании индакатерола с иными лекарствами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с лекарствами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Способ применения и дозы

Ингаляционно

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые надлежит использовать только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (Бризхалер®), которое входит в комплект.

Препарат запрещено принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая дозировка лекарства Ультибро® Бризхалер® составляет 110 мкг + 50 мкг (содержимое 1 капс.) 1 раз в сутки. Ингаляцию лекарства проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозировки ее нужно принять как возможно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозировки/сут.

При назначении лекарства Ультибро® Бризхалер® пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания, надлежит удостовериться, правильно ли больной применяет препарат. Препарат надлежит вдыхать, а не глотать.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет. Не требуется коррекция дозировки лекарства у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозировки при применении лекарства у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведение гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени. Не требуется коррекция дозировки при применении лекарства у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Использование лекарства у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

Указания по применению устройства для ингаляций

Каждая упаковка лекарства Ультибро® Бризхалер® содержит:

- 1 устройство для ингаляции — Бризхалер®;

- блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

Капсулы с порошком для ингаляций запрещено принимать внутрь!

Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами лекарства.

Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, применяется только Бризхалер®.

Не использовать капсулы лекарства с каким-либо другим устройством для ингаляций. Не использовать Бризхалер® для ингаляции других препаратов.

Через 30 дней использования Бризхалер® надлежит выбросить.

Как использовать устройство для ингаляций

1. Снять крышку.

2. Открыть устройство для ингаляций. Чтобы открыть Бризхалер®, крепко взять его за основание и наклонить мундштук.

3. Приготовить капсулу:

- отделить один блистер от блистер-упаковки, оторвав ее по перфорации;

- взять один блистер и снять с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу.

4. Вынуть капсулу:

- капсулы надлежит хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением;

- вытереть руки насухо и вынуть капсулу из блистера. Не глотать капсулу.

5. Вставить капсулу в Бризхалер®:

- положить капсулу в камеру для капсул;

- никогда не класть капсулу непосредственно в мундштук.

6. Закрыть устройство для ингаляций:

- плотно закрыть Бризхалер®. Когда он закроется до конца, должен раздаться щелчок.

7. Проткнуть капсулу:

- удерживать Бризхалер® в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх;

- одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок. Не нажимать на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза.

8. Полностью отпустить кнопки Бризхалера® с обеих сторон.

9. Сделать выдох:

- перед тем как вставить мундштук в рот, сделать полный выдох;

- никогда не дуть в мундштук.

10. Вдохнуть лекарственный препарат:

- вложить мундштук Бризхалера® в рот и плотно сжать губы вокруг него;

- держа Бризхалер® рукой, сделать быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не нажимать на кнопки прокалывающего устройства.

11. Обратить внимание

Когда больной вдыхает через устройство для ингаляций, он должен услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Он может почувствовать сладковатый привкус лекарства во рту. Если больной не слышит дребезжащего звука, это может означать, что капсула застряла в камере Бризхалера®. В этом случае открыть Бризхалер® и аккуратно освободить капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не нажимать на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости повторить этапы 9 и 10.

12. Задержать дыхание:

- если при вдыхании больной услышал характерный звук, задержать дыхание как возможно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время вынуть мундштук изо рта. После этого сделать выдох;

- открыть Бризхалер® и посмотреть, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, закрыть Бризхалер® и повторить этапы 9–12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за одну или две ингаляции;

- у некоторых людей в течение незначительного времени после ингаляции лекарственного лекарства отмечается кашель. Если больной кашляет, он не должен волноваться. Если порошка в капсуле не осталось, значит больной получил полную дозу лекарства.

13. Вынуть капсулу:

- после принятия суточной дозировки лекарства Ультибро® Бризхалер®, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу, постучав по устройству для ингаляций, и выбросить ее;

- закрыть мундштук бризхалера и закрыть его крышкой. Не хранить капсулы в Бризхалере®.

Важная информация

- не глотать капсулы с порошком для ингаляций. Использовать только Бризхалер®, находящийся в упаковке;

- капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием;

- никогда не вкладывать капсулу в мундштук Бризхалера®. Не нажимать на прокалывающее устройство более одного раза. Никогда не дуть в мундштук Бризхалера®. Всегда прокалывать капсулу до ингаляции.

- не мыть Бризхалер®. Хранить его сухим (см. Как чистить бризхалер). Не разбирать Бризхалер®.

- начиная новую упаковку лекарства, для ингаляции капсул всегда использовать новый Бризхалер®, находящийся в упаковке. Не хранить капсулы в Бризхалере®. Всегда хранить блистеры с капсулами и Бризхалер® в сухом месте.

Дополнительная информация

В очень нечастых случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Не надлежит волноваться, если больной вдохнул его или проглотил.

Обратить внимание, если больной проколол капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить Бризхалер®

Чистить бризхалер один раз в неделю. Протереть мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не использовать воду для чистки Бризхалера®. Сохранять его сухим.

Передозировка

Симтомы: у пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения лекарства Ультибро® Бризхалер® в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты появления желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом длительность наиболее длительного эпизода составила 4 с (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка лекарства Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение ВГД (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида. У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 нед переносилось нормально.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

Cmax и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем Css и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при использовании гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.

Лечение: показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости вероятно использование селективных бета-адреноблокаторов.

Применять селективные бета-адреноблокаторы надлежит с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их использование может провоцировать развитие бронхоспазма.

Особые указания

Препарат Ультибро® Бризхалер® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро® Бризхалер® предназначен для поддерживающего лечения заболевших ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ значительно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении лекарства пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности. На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов лекарства Ультибро® Бризхалер®, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (например затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат нужно отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма. В связи с отсутствием данных по применению лекарства Ультибро® Бризхалер® у заболевших с бронхиальной астмой, препарат не надлежит применять для лечения бронхиальной астмы.

При использовании бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск появления серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Парадоксальный бронхоспазм. В клинических исследованиях при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Но при использовании других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае появления парадоксального бронхоспазма использование лекарства Ультибро® Бризхалер® должно быть срочно прекращено и назначена альтернативная терапия.

М-холиноблокирующий результат. В связи с отсутствием данных о использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® у пациентов с закрытоуголыюй глаукомой надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у данной группы пациентов.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить использование лекарства Ультибро® Бризхалер®, а также незамедлительно сообщить врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи. В связи с отсутствием данных о использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у данной группы пациентов.

Воздействие бета2-адреномиметиков на ССС. Бета2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит в основном бета1-адренорецепторы. Но на долю бета2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы в сердце, но их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать воздействие на сердце (бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое воздействие на ССС в т.ч. увеличение ЧСС, повышение АД). В случае появления НЯ при использовании лекарства Ультибро® Бризхалер® может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при использовании бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (но клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при использовании лекарства в рекомендуемых терапевтических дозах значимое удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия. У некоторых пациентов при использовании бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови зачастую бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при использовании лекарства в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков вероятно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При использовании лекарства у пациентов с сахарным диабетом надлежит регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат в рекомендованных дозах, отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии — 4,1% по сравнению с группой плацебо 2,3%. Эффективность и безопасность применения лекарства у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Воздействие на возможность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты реакций ( в т.ч.управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами). Препарат Ультибро® Бризхалер® не оказывает или оказывает незначительное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций, 50 мкг + 110 мкг. По 6 капс. в блистере из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 2 или 5 бл. вместе с устройством для ингаляций (Бризхалер®) помещают в картонную пачку.

Мультиупаковка: по 3 пачки по 5 бл. вместе с устройством для ингаляций (Бризхалер®) помещают в коробку или по 4 пачки по 2 бл. вместе с устройством для ингаляций (Бризхалер®) помещают в коробку или по 25 пачек по 1 бл. вместе с устройством для ингаляций (Бризхалер® помещают в коробку.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ; Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG; Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано РУ. Новартис Фарма АГ; Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария/Novartis Pharma AG; Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland.

Дополнительную информацию о препарате можн: получить по адресу: 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 72, корп. 3.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Ультибро® Бризхалер®

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке. Беречь от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.