Наименование: Цефепим (Cefepimum)

Наименование

Цефепим (Cefepimum)

Фармакологическое действие

Цефепим – антибактериальное средство для парентерального введения 4 поколения, принадлежащее к цефалоспоринам бета-лактамного действия. Воздействует на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, в том числе и те, которые выработали резистентность к цефалоспоринам 3 поколения (в частности, цефтазидиму) и аминогликозидам. Способен быстро поступать внутрь микробной клетки (для грамотрицательных микроорганизмов).
Аффинность к пенициллинсвязывающему протеину РВР 3 существенно выше, чем у других антибактериальных препаратов для парентерального введения цефалоспориновой группы. Бактерицидный результат связан со средним сродством лекарства к протеинам РВР 1в и 1а. Показатель МБК составляет менее 2 для около 80% изолятов грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые чувствительны к Цефепиму. Цефепим проявляет устойчивость к воздействию бета-лактамаз.
Механизм действия обусловлен ингибированием образования ферментов мембраны микробной клетки. Обладает широким спектром активности против большинства микроорганизмов (грамположительных и грамотрицательных). Имеет высокую устойчивость к гидролизу почти всеми разновидностями бета-лактамаз; к бета-лактамазам, которые кодируются генами хромосом, имеет незначительную степень сродства.
Полезен при инфекционных заболеваниях, инициированных следующими микроорганизмами (в том числе и теми, которые образуют бета-лактамазы): Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (включая и разновидность А), Streptococcus pneumoniae (в том числе и штаммы, обладающие умеренной устойчивостью к пенициллину с показателем МПК 0,1-0,3 мкг/мл), Streptococcus agalactiae (тип В), а так же другие бета-гемолитические типы стрептококков С, G, F, Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans; Pseudomonas sрр. (в том числе и Рseudomonas putida, Рseudomonas aeruginosa, Рseudomonas stutzeri), Escherichia соli, Klebsiella sрр. (в том числе и Кlebsiella pneumoniae, Кlebsiella охуtоса, Кlebsiella ozenae), Citrobacter sрр. (в том числе и Сitrobacter diversus, Сitrobacter freundii), Рroteus sрр. (в том числе и Рroteus mirabilis, Рroteus vulgaris), Аеromonas hydrophila, Gardnerella vaginalis, Enterobacter sрр. (в том числе и Enterobacter сlоасае, Enterobacter agglomerans, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii), Acinetobacter саlcoaceticus (в том числе и подсемейства lwoffi, Anitratus), Neisseria gonorrhoeae, Capnocytophaga sрр., Нaemophilus influenzae, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi, Salmonella sрр., Нaemophilus рarainfluenzae, Legionella sрр., Рrovidencia sрр. (в том числе Рrovidenci rettgeri и Рrovidenci stuartii), Neisseria meningitidis, Наfnia аlvei, Branhamella (Моrахеllа) catarrhalis, Моrganella morganii, Serratia (в том числе Serratia marcescens и Serratia liquefaciens), Shigella sрр., Yersinia enterocolitica; Fusobacterium sрр., Clostridium perfringens, Veillonella sрр., Реptostreptococcus sрр., Моbiluncus sрр. и Bacteroides sрр. (в том числе и Вacteroide melaninogenicus, а так же все бактерии полости рта, которые относятся к группе Bacteroides),
Не обладают чувствительностью к Цефепиму следующие микроорганизмы: стафилококки, нечувствительные к метициллину, Clostridium difficile, Enterecoccus faecalis, некоторые штаммы Pseudomonas (Xanthomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis.
После однократного введения в вену или мышцу средние плазменные концентрации у здоровых взрослых людей колеблются в зависимости от дозировки лекарства. Абсолютная биодоступность лекарства - около 82%. После внутримышечного введения всасывается полностью. При введении Цефепима с интервалом 8 ч до 2 г вещества внутривенно в течение 9 дней признаков кумуляции лекарства не отмечено.
Терапевтические концентрации обнаруживаются в слизистом бронхиальном секрете, желчи, аппендикулярном отростке, мокроте, перитонеальной жидкости, моче, предстательной железе, стенках желчного пузыря. Период полувыведения не зависит от дозировки и составляет где-то 2 часа (при дозировке от 250 мг до 2 г).
Метаболизируется в N-метилпирролидин, в дальнейшем быстро трансформирующийся в соответствующий ему N-оксид. Где-то 80–85% от введенной дозировки лекарства выводится с мочой в неизмененном виде, все остальное – в виде метаболитов (где-то 6,8% оксида N-метилпирролидина, около 1% N-метилпирролидина, и 2,5% эпимера Цефепима). В основном Цефепим элиминируется способом гломерулярной фильтрации, причем общий его клиренс составляет где-то 120 мл/мин, а средний почечный клиренс находится в пределах 110 мл/мин.
Связывается плазменными белками менее 19% лекарства, что не зависит от плазменной концентрации Цефепима. При недостаточности функций почек период полувыведения Цефепима повышается, причем наблюдается линейная зависимость между клиренсом креатинина и общим клиренсом лекарства. У пациентов на гемодиализе период полувыведения составляет около 13 часов, а в случае амбулаторного непрерывного перитонеального диализа период полувыведения – 19 часов. При нарушении почечных функций подбор дозировки Цефепима осуществляется в индивидуальном порядке. Нет необходимости в уменьшении дозировки Цефепима у заболевших старше 65 лет при неизмененной почечной функции.
Фармакокинетические параметры при нарушении печеночной функции существенно не изменяются, вследствие чего изменять дозировку Цефепима нецелесообразно.
Если невозможно провести определение возбудителя заболевания или определить чувствительность его к антибактериальным препаратам, то Цефепим возможно рекомендовать как эмпирическое средство, поскольку спектр активности его достаточно широк. При риске смешанной анаэробно-аэробной инфекции на этапе до определения возбудителя лечение Цефепимом дополняют антианаэробным средством.
Использование Цефепима в педиатрической практике
Фармакокинетические исследования лекарства проводились у детей от 2 месяцев жизни до 11 лет после введения однократно или несколько раз с интервалом каждые 12 часов (13 наблюдений) и 8 часов (29 наблюдений). При условии введения с интервалом 12 часов 50 мг/кг лекарства не отмечались признаки кумуляции; период полувыведения, наибольшая плазменная концентрация и площадь под кривой AUC в стабильном состоянии повышались где-то на 15%. Экспозиция после внутривенного введения 50 мг/кг Цефепима была такой же, как и у заболевших взрослого возраста после введения 2 г лекарства внутривенно. Наибольшая концентрация Цефепима после внутримышечного применения - 68 мкг/мл при медиане 0,75 часов. Объем распределения и общий клиренс в стабильном состоянии после внутривенной инъекции однократно составили соответственно 0,3 (0,1) л/кг и (1,0) мл/мин/кг. У детей наблюдались следующие параметры: средний почечный клиренс - 2,0 (1,1) мл/мин/кг, элиминация лекарства с мочой 60,4 (30,4)% от введенной дозировки.

Показания к применению

Различная инфекционная патология, которая вызвана микроорганизмами, чувствительными к Цефепиму:
• Инфекции дыхательных путей (в том числе и внегоспитальная и негоспитальная пневмония, обострение хронического бронхита и острый бронхит);
• инфекции мочевых путей (осложненные - пиелонефрит и другие, и неосложненные формы);
• инфекции желчных путей, перитонит и прочие интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекционные процессы, развившиеся на фоне иммунодефицитного состояния (в частности, фебрильная нейтропения);
• гинекологические воспалительные заболевания;
• бактериальный менингит;
• бактериемия, септицемия.

Способ применения

Препарат вводят глубоко внутримышечно в ягодичную мышцу или внутривенно. Внутривенные инфузии показаны в случае выраженных или угрожающих жизни инфекциях. Перед внутривенным введением Цефепим разводят в стерильной воде для инъекций (5 или 10 мл). Возможно применять в роли растворителя 0,9 % раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Препарат возможно вводить инфузионно через систему или внутривенно медленно в течение 3-5 минут.
Перед внутримышечным введением содержимое флакона разводят в 0,9% растворе натрия хлорида, стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы для инъекций, 1%или 0,5% растворе гидрохлорида лидокаина, а так же в бактериостатической воде для инъекций с бензиловым спиртом или парабеном.
Объем растворителя при внутримышечном способе введения – 2,4 мл (в этом случае готовый раствор достигнет объема 3,6 мл, а концентрация Цефепима будет 280 мг/мл). Объем растворителя при внутривенном способе введения – 10 мл (в этом случае готовый раствор достигнет объема 11,3 мл, а концентрация Цефепима будет 100 мг/мл).
Перед введением раствор проверяют на отсутствие различных механических включений.
Цефепим назначается для взрослых в дозировке 1 г с интервалом 12 часов (внутримышечно или внутривенно) 7-10 дней. При угрожающих жизни заболеваниях или тяжелых инфекциях возможно повысить дозировку до 2 г с интервалом 8-12 часов в течение более длительного времени.
Путь введения лекарства или дозировка может зависеть от функционального состояния почек, степени тяжести инфекционного процесса и чувствительности бактерий-возбудителей к препарату.
Цефепим используют в роли профилактического средства при хирургических вмешательствах. Для этого за 1 час до начала операции прописывают 2 г Цефепима внутривенно (продолжительность введения – 30 минут). После окончания инфузии вводят метронидазол внутривенно (500 мг). Одновременно оба лекарства вводить запрещено. Инфузионную систему перед введением метронидазола тщательно промывают. Если планируется длительное (более 12 часов) хирургическое вмешательство, то препарат вводят повторно через 12 часов после первого введения. После повторной инфузии Цефепима так же прописывают метронидазол.
При инфекциях мочевыделительной системы легкой и средней степени выраженности прописывают по 0,5-1 г внутримышечно или внутривенно с интервалом 12 часов. При других инфекциях легкой или средней степени выраженности рекомендуемая дозировка – по 1 г внутримышечно или внутривенно с интервалом 12 часов. В случае инфекций тяжелой степени прописывают по 2 г внутривенно с интервалом 12 часов. При угрожающих жизни или очень тяжелых инфекциях – по 2 г внутривенно с интервалом 8 часов.
Использование в педиатрической практике
Детям первых месяцев жизни (не младше 1 месяца) используют только по витальным показаниям только в рекомендованных дозах (30 мг/кг с интервалом 8 или 12 часов). Детям старше 2 месяцев по 50 мг/кг с интервалом 12 часов (при неосложненных или осложненных заболеваниях мочевыделительной системы, при пневмонии, неосложненных инфекциях кожных покровов). При фебрильной нейтропении дозировка Цефепима остается такой же, но антибиотик вводят с интервалом 8 часов. В среднем продолжительность курса применения Цефепима – от 7 до 10 дней, но при тяжелых инфекциях разрешается увеличение курса введения.
Назначение пациентам с заболеваниями почек
При нарушенных почечных функциях, которые сопровождаются показателем клиренса креатинина более 30 мл/мин дозировка Цефепима может быть изменена, но стартовая дозировка остается такой же, какая предлогается для пациентов с неизмененными почечными функциями.
При проведении гемодиализа элиминируется где-то 68% от введенной дозировки Цефепима за 3 часа. Поэтому после каждого сеанса предлогается ввести препарат повторно в дозировке, равной исходной. В случае непрерывного перитонеального амбулаторного диализа Цефепим прописывают в стартовых дозировках 0,5; 1; 2 г каждые 48 часов (дозировка зависит от выраженности инфекционного процесса).

Побочные действия

Побочные действия встречаются с частотой 0,1-1% (редко). Зачастую Цефепим переносится нормально.
Холестатическая желтуха и гепатит отмечались очень редко. У заболевших с почечной недостаточности выявлялись энцефалопатия, усугубление почечной недостаточности и миоклония (только у тех пациентов, которым не проводилось корригирование дозы лекарства).
Гастроинтестинальные побочные действия: стоматит, рвота, тошнота, запор, диарея, боль в животе, диспепсия, колит (в том числе и псевдомембранозный).
Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, анафилаксия, лихорадка.
Кардиоваскулярные побочные действия: боль в груди, вазодилатация, тахикардия.
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: бессонница, головокружение, беспокойство, головная боль, парестезии, судороги.
Респираторные побочные действия: боль в горле, кашель, одышка.
Побочные действия в области места введения: при внутримышечном введении – редко, при внутривенном введении вероятно воспаление стенки вены (флебит).
Изменение лабораторных параметров: увеличение билирубина общего, аспартаталанинтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, позитивные результаты теста Кумбса (без гемолиза), увеличение тромбопластинового парциального или протромбинового времени, нейтропения, лейкопения, повышение уровня креатинина сыворотки крови и/или азота мочевины. Все изменения носили транзиторный характер.
Прочие: вагинит, потливость, боли в спине, астения, периферические отеки.

Противопоказания

Цефепим запрещено назначать пациентам, имеющим в прошлом аллергические реакции на L-аргинин, цефалоспорины, бета-лактамные антибиотики, пенициллин.

Беременность

Не выявлено негативного воздействия Цефепима на развитие плода или фертильность в экспериментах на животных. Но, корректных и контролируемых испытаний при беременности у женщин не проводили. Если препарат назначается беременным, нужно его вводить только под наблюдением врача. Препарат в небольших концентрациях попадает в грудное молоко, несмотря на то, в период вскармливания грудью назначать его нужно с осторожностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Раствор Цефепима в средней концентрации 1–40 мг/мл полностью совместим с изотоническим раствором натрия хлорида, растворами глюкозы (5 или 10%), раствором натрия лактата 6М, раствором декстрозы 5%, раствором Рингера с лактатом.
Запрещено одновременно вводить препарат с растворами других противомикробных средств (метронидазол, гентамицин, ванкомицин, нетилмицин, тобрамицин). Если показаны данные комбинации, препараты вводят строго отдельно.
Если препарат назначается параллельно с аминогликозидами, предлогается тщательно контролировать почечные функции, поскольку возможны ототоксические и нефротоксические эффекты при использовании их в высоких дозах. Отмечено усиление нефротоксичности лекарства при введении на фоне фуросемида и других диуретиков сходного действия.

Передозировка

При значительном превышении дозы лекарства предлогается проведение гемодиализа (особенно у пациентов, страдающих заболеваниями почек). Проведение перитонеального диализа малоэффективно.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для введения парентерально по 1 г во флаконе. В упаковке – 1; 5 флаконов.

Условия хранения

Приготовленный раствор разрешается хранить при комнатной температуре не более 1 суток, в холодильнике при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия – в течение 7 дней. Невскрытые флаконы хранить в месте, защищенном от света. Температура – от 15 до 25 градусов Цельсия.

Состав

Активное вещество (в 1 флаконе) – цефепим 1 г.

Дополнительно

Как и другие антибиотики широкого спектра действия, Цефепим (особенно при длительном введении) может инициировать псевдомембранозный колит, поэтому особое внимание обращают на все случаи диареи у пациентов, которым вводят препарат. Формы колита легкой степени тяжести зачастую проходят после окончания лечения, колит средней степени тяжести или тяжелый может потребовать назначения специальной терапии.
Пациентам с любыми видами аллергических реакций использовать с осторожностью (особенно тем, у кого в прошлом наблюдались гиперергические реакции немедленного типа на цефалоспорины, бета-лактамные антибиотики, пенициллины). При появлении признаков аллергической реакции введение раствора срочно прекращают. В случае развития выраженной аллергической реакции начинают проведение специальной терапии или реанимационных мероприятий (адреналин и прочее).
Высокая эффективность и безопасность введения Цефепима у детей установлены в контролируемых и адекватных исследованиях, в которых принимали участие пациенты детского возраста от 1 месяца жизни до 16 лет. В этих испытаниях препарат назначали при осложненных и неосложненных инфекциях мочевыделительной системы (включая пиелонефрит), при неосложненных инфекциях кожных покровов, в случае применения в роли эмпирического средства при нейтропенической лихорадке.