Trulicity

Наименование: Trulicity

Действующее вещество

Дулаглутид* (Dulaglutide)

АТХ

A10BX14 Дулаглутид

Фармакологическая группа

Гипогликемическое средство — глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист [Гипогликемические синтетические и другие средства]

Состав

Раствор для подкожного введения	0,5 мл
активное вещество:
дулаглутид	0,75/1,5 мг
вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная — 0,07/0,07 мг; маннитол — 23,2/23,2 мг; полисорбат 80 (растительный) — 0,1/0,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 1,37/1,37 мг; вода для инъекци — q.s. до 0,5/0,5 мл

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — гипогликемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дулаглутид считается агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого IgG4 с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая считается аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. T1/2 нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и уменьшает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T1/2 продолжительностью 4,7 дня, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический результат дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного цАМФ в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, начиная уже с первого введения, дулаглутид делает лучше контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови до еды, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозировки.

Фармакодинамическое обследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение II фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась наибольшая секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии. Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 больной с сахарным диабетом типа 2. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).

Монотерапия

Использование дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 нед в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при использовании в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500–2000 мг/сут в отношении снижения HbAlc и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc <7 и ≤6,5% при использовании дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при использовании метформина через 26 нед.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при использовании метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациентов/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при использовании дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 нед, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Использование дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю через 52 нед приводило к большему снижению HbAlc по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при использовании дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc <7 и ≤6,5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 нед).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при использовании ситаглиптина составила 0,19; 0,18 и 0,17 эпизодов/пациентов/лет соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при использовании дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1,8 мг/сут (начальная дозировка 0,6 мг/сут; после 1 нед дозу повышали до 1,2 мг/сут, а затем на 2-й нед — до 1,8 мг/сут) продолжительностью 26 нед; оба лекарства применяли в сочетании с метформином. Использование дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlc и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc <7 и ≤6,5% по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю составила 0,12 эпизодов/пациентов/год, а при использовании лираглутида — 0,29 эпизодов/пациентов/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 нед дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба лекарства применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 нед использование дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlc по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 нед; тогда как снижение HbAlc при использовании дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlc при использовании инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc <7 или ≤6,5% через 52 и через 78 нед по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при использовании инсулина гларгин составила 1,67; 1,67 и 3,02 эпизодов/пациентов/лет соответственно. При использовании дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю и инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (дозировка эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 нед и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при использовании обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном, при введении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlc по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо бóльшим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc <7 или ≤6,5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и эксенатида 2 раза в сутки составила 0,19; 0,14 и 0,75 эпизодов/пациентов/год соответственно. При использовании дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при использовании эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 нед эффективность дулаглутида при использовании в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же результат сохранялся и к 52-й нед исследования. Среднее изменение HbAlc для групп применения дулаглутида в дозе 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило −1,64% (р<0,025), −1,59% [р<0,025] и −1,41% соответственно, через 26 нед; −1,48% [р<0,025], −1,42% [р<0,025] и −1,23% соответственно, через 52 нед. Большее число пациентов при использовании дулаглутида достигало целевого показателя HbAlc <7 или ≤6,5% через 26 нед и <7% через 52 нед, чем при использовании инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при использовании инсулина гларгин, составила 31,06; 35,66 и 40,95 эпизодов/пациентов/лет соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при использовании дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов — при использовании дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю и 15 пациентов — при использовании инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови до еды

Использование дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови до еды по сравнению с исходным значением. Основной результат в отношении концентрации глюкозы крови до еды наблюдался через 2 нед. Улучшение концентрации глюкозы крови до еды сохранялось в течении самого длительного периода исследования — 104 нед.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Использование дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от −1,95 до −4,23 ммоль/л).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы при использовании дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Результат в отношении функции β-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования — 104 нед.

Масса тела

При использовании дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела в течении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от −0,35 до −2,9 кг), Изменение массы тела при использовании дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86 до −2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от возникновения тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид существенно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при использовании дулаглутида была значимо ниже, чем при использовании эксенатида 2 раза в сутки.

АД

Воздействие дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением сАД (разница −2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 нед. Разницы в дАД не наблюдалось. Сходные результаты для сАД и дАД были показаны в конечной точке исследования — 26 нед.

Риск для ССС

По результатам мета-анализа, исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны CCC (смерть, вызванная нарушениями со стороны CCC; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии).

Результаты показали, что при использовании дулаглутида риск нарушений со стороны CCC не увеличивался относительно терапии лекарствами сравнения (отношение рисков: 0,57; ДИ: (0,3; 1,1).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особый риск для человека, согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; но воздействие на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось воздействие на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11–44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Фармакокинетика

Всасывание. После п/к введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 Cmax дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средняя Cmax и AUC составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нг·ч/мл соответственно. Css в плазме наблюдалась после 2–4 нед введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозировки дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1,5 или 0,75 мг составляла 47 и 65% соответственно.

Распределение. После п/к введения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средний Vss составлял приблизительно 19,2 и 17,4 л соответственно.

Метаболизм. Является, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 или 1,5 мг составлял 0,073 и 0,107 л/ч соответственно, с T1/2 4,5 и 4,7 дня соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Возраст пациента не оказывал клинически значимое воздействие на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность. Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимое воздействие на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или ИМТ. Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутидом, но клинически значимое воздействие массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmax и AUC на 30 и 33% соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции увеличивалось время достижения Cmax дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети. Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Показания препарата Трулисити™

Препарат Трулисити™ показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с целью улучшения гликемического контроля:

- в виде монотерапии в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано использование метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;

- в виде комбинированной терапии в сочетании с иными гипогликемическими лекарствами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарства;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

тяжелые нарушения функции почек;

хроническая сердечная недостаточность;

тяжелые заболевания ЖКТ, в т.ч. тяжелый парез желудка;

острый панкреатит;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты, принимающие пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ; пациенты в возрасте 75 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о использовании дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому использование дулаглутида противопоказано во время беременности.

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Запрещено исключить риск для новорожденных/грудных детей. Использование дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с иными гипогликемическими лекарствами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.

В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы; они указаны в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты (очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 — <1/10; нечасто — ≥1/1000 — <1/100; редко — ≥1/10000 — <1/1000; очень редко — <1/10000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия1 (при использовании в сочетании с прандиальным инсулином и метформином2 или метформином и глимепиридом); часто — гипогликемия (при использовании в роли монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота2, боль в животе2; часто — снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, ГЭРБ, отрыжка; редко — острый панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость, нечасто — реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — синусовая тахикардия, AV блокада первой степени.

1Документированная симптоматическая гипогликемия и концентрация глюкозы крови ≤3,9 ммоль/л.

2Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. При использовании дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9 до 10,9% или от 0,14 до 0,62 явлений/пациентов/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При использовании дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины (плюс метформин) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39 и 40,3% или 1,67 и 1,67 явлений/пациентов/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0 и 0,7% или 0 и 0,01 явлений/пациентов/год соответственно.

При использовании дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3 и 80% или 35,66 и 31,06 явлений/пациентов/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2,4 и 3,4% или 0,05 и 0,06 явлений/пациентов/год соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 нед при использовании дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю соответственно включала тошноту (12,9 и 21,2%), диарею (10,7 и 13,7%) и рвоту (6,9 и 11,5%). Зачастую они имели легкую или умеренную степень тяжести, их наибольшая частота отмечалась в течение первых 2 нед терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 нед, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и продолжались до 6 нед, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2–3 дней после приема первой дозировки, их частота снижалась при использовании следующих доз.

Острый панкреатит. Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07% при использовании дулаглутида по сравнению с 0,14% при использовании плацебо и 0,19% при использовании препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы. Использование дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липаза и/или панкреатическая амилаза) на 11–21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не считается прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение ЧСС. При использовании дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2–4 уд./мин и частоты синусовой тахикардии на 1,3 и 1,4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд./мин.

AV блокада I степени/увеличение интервала PR. При использовании дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2–3 мс по сравнению с исходным показателем, и частоты AV блокады I степени — на 1,5 и 2,4% соответственно.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований использование дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1,6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, зачастую имели низкий титр антител; несмотря на то, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (тяжелая крапивница, обширные высыпания, отек лица, отек губ) наблюдались у 0,5% пациентов, которые получали дулаглутид. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Реакции в месте введения. Реакции в месте введения наблюдались у 1,9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (в частности сыпь, эритема) отмечались у 0,7% пациентов и зачастую были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательных явлений. В ходе исследований продолжительностью 26 нед частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6% (0,75 мг 1 раз в неделю) и 6,1% (1,5 мг 1 раз в неделю) при использовании дулаглутида по сравнению с 3,7% при использовании плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 нед) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при использовании дулаглутида составляла 5,1% (0,75 мг 1 раз в неделю) и 8,4% (1,5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1 и 1,9%), диарея (0,5 и 0,6%) и рвота (0,4 и 0,6%), как правило такие реакции отмечались в течение первых 4–6 нед терапии.

Взаимодействие

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает возможностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном использовании. Дулаглутид надлежит использовать с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно повысить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения лекарства.

Парацетамол. После введения первой дозировки дулаглутида в дозах 1 или 3 мг Cmax парацетамола снижалась на 36 и 50% соответственно, а медиана Tmax достигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC0–12, Cmax или Tmax парацетамола. При использовании с дулаглутидом коррекция дозировки парацетамола не требуется.

Аторвастатин. Одновременное использование дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC0–∞ аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70 и 21% соответственно. Средний T1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17 и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном использовании с дулаглутидом коррекция дозировки аторвастатина не требуется.

Дигоксин. После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCτ) и Tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась на 22% максимально. Является, что такое изменение не имеет клинических последствий. При использовании с дулаглутидом коррекция дозировки дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты. Одновременное использование многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимые изменения AUC или Cmax лизиноприла. Статистически значимая задержка Tmax лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3-й и 24-й дни исследования. При одновременном использовании однократной дозировки дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19 и 32% соответственно. Тем не менее что Tmax метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекция дозировки лизиноприла или метопролола при использовании с дулаглутидом не требуется.

Варфарин. После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись, а Cmax S-варфарина снижалась до 22%. AUC для МНО увеличивалась на 2%, что, возможно, не имеет клинического значения, воздействие на максимальное значение МНО (МНОmах) не наблюдалось. Время ответа по МНО (TМНОmах) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой Tmax приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно.

Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозировки варфарина при использовании с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы. Одновременное использование дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало воздействие на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26 и 13%, и задержка Tmax на 2 и 0,3 ч соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозировки пероральных контрацептивов при использовании с дулаглутидом не требуется.

Метформин. После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCτ увеличивалась до 15%, а Cmax снижалась до 12%, Tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекция дозировки метформина обычного высвобождения при одновременном использовании с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин. При одновременном использовании с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC0–τ и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4 и 23,1% соответственно. Tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном использовании дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmax дулаглутида увеличивались приблизительно на 38 и 27% соответственно, а медианное Tmax увеличивалось где-то до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

Способ применения и дозы

П/к, в область живота, бедра или плеча.

Препарат запрещено вводить в/в или в/м.

Препарат возможно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия. Рекомендуемая дозировка составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия. Рекомендуемая дозировка составляет 1,5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная дозировка лекарства составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона возможно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозировки производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительный контроль гликемии для коррекции дозировки дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозировки производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозировки. Если дозировка лекарства Трулисити™ была пропущена, ее надлежит ввести как возможно быстрее, если до введения следующей запланированной дозировки осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозировки остается менее 3 дней (72 ч), нужно пропустить введение лекарства и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения лекарства 1 раз в неделю.

День введения лекарства при необходимости возможно изменить при условии, что последняя дозировка была введена не менее 3 дней (72 ч) назад.

Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Коррекция дозировки в зависимости от возраста не требуется. Но опыт терапии пациентов в возрасте ≥75 лет очень ограничен, у них рекомендованная начальная дозировка лекарства составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозировки не требуется. Есть очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому использование дулаглутида в данной популяции не рекомендовано.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозировки не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Руководство по использованию Трулисити™ Дулаглутид, раствор для п/к введения 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл в шприц-ручке для однократного применения 1 раз в неделю

Информация о шприц-ручке для однократного применения лекарства Трулисити™

Надлежит внимательно и полностью прочитать данное руководство по использованию и инструкцию по медицинскому применению лекарства перед использованием шприц-ручки для однократного применения лекарства Трулисити™. Нужно поговорить с лечащим врачом о том, как правильно вводить препарат Трулисити™.

Шприц-ручка для однократного применения лекарства Трулисити™ представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения лекарства, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит одну еженедельную дозу лекарства Трулисити™ (0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл). Предназначена для введения только одной дозировки.

Препарат Трулисити™ вводят 1 раз в неделю. Пациенту предлогается сделать пометку в календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозировки.

Когда больной нажимает на зеленую кнопку введения лекарства, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, проводит инъекцию лекарства и извлекает иглу после завершения инъекции.

Перед тем как приступить к использованию лекарства нужно:

1. Достать препарат из холодильника.

2. Проверить маркировку, чтобы убедиться, что взят правильный препарат и его срок годности не истек.

3. Осмотреть шприц-ручку. Не применять ее, если замечено, что шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы.

4. Вымыть руки.

Выбор места введения

1. Лечащий врач может помочь выбрать место для введения, которое наилучшим образом подходит пациенту.

2. Больной может вводить себе препарат в область живота или бедра.

3. Другой человек может сделать пациенту инъекцию в область плеча.

4. Менять (чередовать) места введения лекарства каждую неделю. Возможно применять один и тот же участок, но обязательно выбирать разнообразные точки для инъекции.

Для проведения инъекции нужно:

1. Убедиться, что шприц-ручка заблокирована. Снять и выбросить серый колпачок, закрывающий основание. Не надевать колпачок обратно, это может повредить иглу. Не прикасаться к игле.

2. Плотно прижать прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции. Разблокировать, повернув фиксирующее кольцо.

3. Нажать и удерживать зеленую кнопку введения лекарства, пока не прозвучит громкий щелчок.

4. Продолжать плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не прозвучит второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5–10 с. Убрать шприц-ручку с кожи. Больной узнает о том, что инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Хранение и обращение

В шприц-ручке имеются стеклянные детали. Надлежит обращаться с устройством аккуратно. Если больной уронит его на твердую поверхность, не пользоваться им. Применять для инъекции новую шприц-ручку;

Хранить шприц-ручку в холодильнике;

Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, больной может хранить шприц-ручку при температуре не выше 30 °C не более 14 дней;

Не замораживать шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, не применять ее.

Хранить шприц-ручку в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в местах, недоступных для детей.

Полная информацию о надлежащих условиях хранения содержится в инструкции по медицинскому применению лекарства.

Утилизация шприц-ручки

Утилизировать шприц-ручку в контейнере для острых предметов или как рекомендовано лечащим врачом.

Не подвергать повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов.

Спросить лечащего врача о возможных способах утилизации препаратов, которые больше не используются.

Если у пациента имеются нарушения зрения, не применять шприц-ручку для однократного применения лекарства Трулисити™ без помощи специально обученного ее использованию лица.

Передозировка

Симптомы: нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемия (по данным клинических исследований).

Лечение: симптоматическая терапия в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Особые указания

Дулаглутид не предлогается использовать у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Со стороны ЖКТ. Использование агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Это надлежит учитывать при использовании дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, т.к. диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Использование дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов.

Острый панкреатит. Использование агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.

Пациентов надлежит информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом надлежит прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид надлежит отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не считается прогностическим фактором для острого панкреатита.

Гипогликемия. У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии.

Риск гипогликемии возможно понизить за счет уменьшения дозировки производных сульфонилмочевины или инсулина.

Неизученные группы пациентов

ХСН. Опыт применения дулаглутида у пациентов с ХСН ограничен.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1,5 мг, т.е. практически не содержит натрия.

Фертильность. Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямое воздействие на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Дулаглутид оказывает минимальное воздействие или не оказывает воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. При использовании дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином предлогается соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл раствора в шприце. Шприц укупорен с одной стороны, а с другой — снабжен иглой для инъекций с защитным колпачком. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки вместе с руководством по использованию шприц-ручки помещают в пачку картонную.

Производитель

Эли Лилли энд Компани, США «Еli Lilly and Соmраnу», USA. Эли Лилли энд Компани, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США. Eli Lilly and Соmраnу, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, USA.

Представительство в России/адрес для предъявления претензий. Московское представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария. 123317, Москва, Пресненская наб., 10.

Тел. (495) 258-50-01; факс: (495) 258-50-05.

ООО «Лилли Фарма» считается эксклюзивным импортером лекарства Трулисити® на территории Российской Федерации.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Трулисити™

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать). Не использовать препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат разрешается хранить при температуре не выше 30 °C в течение 14 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.