ТЕМОДАЛ® , Merck & Co
Наименование: ТЕМОДАЛ® , Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Темодал (темозоломид) — имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика. Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через ГЭБ и поступает в СМЖ. Сmax в плазме крови достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (уже через 20 мин) после приема лекарства. Т½ из плазмы крови составляет около 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т½ не зависят от дозировки. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%), в связи с чем не надлежит ожидать взаимодействия лекарства с соединениями, которые существенно связываются с белками плазмы крови. После перорального приема выделение темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом в течении 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь около 5–10% принятой дозировки экскретируется в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было выявлено, что фармакокинетический профиль лекарства у пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени аналогичен таковому у лиц с правильной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых, но наибольшая переносимая дозировка у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на цикл лечения.
Состав и форма выпуска
капс. 20 мг фл., № 5
| Темозоломид | 20 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый.
№ UA/4893/01/02 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 100 мг фл., № 5
| Темозоломид | 100 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, железа оксид красный.
№ UA/4893/01/03 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 140 мг фл., № 5
| Темозоломид | 140 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, индигокармин.
№ UA/4893/01/05 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 180 мг фл., № 5
| Темозоломид | 180 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый, железа оксид красный.
№ UA/4893/01/06 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 250 мг фл., № 5
| Темозоломид | 250 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/04 от 03.08.2011 до 03.08.2016
Показания
впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых, в сопровождении радиотерапии и затем в роли монотерапии; у детей старше 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессировании заболевания после стандартной терапии.
Применение
терапию препаратом Темодал должен проводить врач с опытом лечения таких злокачественных заболеваний.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Фаза лечения Темодалом в сопровождении радиотерапии. Темодал используют внутрь в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждый день в течении 42 дней одновременно с радиотерапией (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозировки не предлогается; но перерыв в приеме возможен в зависимости от переносимости терапии пациентом. В такой дозе использование Темодала может быть продлено с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов >1,5·109/л; количество тромбоцитов ≥100·109/л; критерии общей токсичности (КОТ) — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Коррекция дозировки. Во время лечения еженедельно надлежит выполнять развернутый общий анализ крови. Использование Темодала надлежит прервать или прекратить совсем во время сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности в соответствии с табл. 1.
Таблица 1 Прерывание или прекращение применения Темодала во время сопроводительной терапии (Темодал+радиотерапия)
| Токсичность | Прерывание* применения Темодала | Прекращение применения Темодала |
|---|---|---|
| Абсолютное количество нейтрофилов | ≥0,5 и <1,5·109/л | <0,5·109/л |
| Количество тромбоцитов | ≥10 и <100·109/л | <10·109/л |
| КОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | 2-я степень | 3-я или 4-я степень |
*Использование Темодала возобновляют при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5·109/л; количества тромбоцитов ≥100·109л; КОТ — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Монотерапия
Через 4 нед после завершения фазы лечения Темодал+радиотерапия Темодал прописывают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Дозировка во время цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течении 5 дней 28-дневного цикла (5 дней — прием Темодала, 23 дня — без приема Темодала). Дозировка Темодала для цикла 2 повышается до 200 мг/м2/сут, если КОТ негематологической токсичности во время цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Если повышение дозировки не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Дозировка 200 мг/м2/сут в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозировки или прекращение применения Темодала во время адъювантной терапии надлежит проводить согласно табл. 2 и 3.
Во время лечения надлежит выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозировки).
Таблица 2 Уровни доз Темодала для адъювантной терапии
| Уровень дозировки | Дозировка, мг/м2/сут | Примечание |
|---|---|---|
| –1 | 100 | Снижение при предшествующей токсичности |
| 0 | 150 | Дозировка во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Дозировка во время циклов 2–6 при отсутствии токсичности |
Таблица 3 Снижение дозировки или прекращение применения Темодала во время монотерапии
| Токсичность | Снижение дозировки Темодала на 1 уровеньа | Прекращение применения Темодала |
|---|---|---|
| Абсолютное количество нейтрофилов | <1,0·109/л | b |
| Количество тромбоцитов | <50·109/л | b |
| КОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | Степень 3 | Степень 4 |
а Уровень доз Темодала, указанный в табл. 2; b прием Темодала прекращают, если требуется снижение дозировки до <100 мг/м2/сут или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) остается после снижения дозировки.
Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы. Больным, которым раньше не проводили химиотерапию, Темодал прописывают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течении 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная дозировка составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле дозировка может быть повышена до 200 мг/м2/сут, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, а количество тромбоцитов ≥100·109/л.
Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы. Детям в возрасте старше 3 лет Темодал прописывают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые раньше получали химиотерапию, начальная дозировка составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/ м2/сут в течение последующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.
Лабораторные показатели для коррекции дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы или злокачественной меланомы. Перед началом применения лекарства должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Развернутый общий анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозировки) или в пределах 48 ч после этого дня и затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не будет >1,5·109л, а количество тромбоцитов ≤100·109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л или если количество тромбоцитов <50·109/л во время любого цикла, дозировка в последующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100; 150 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная дозировка составляет 100 мг/м2/сут.
Продолжительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом надлежит прекратить.
Темодал надлежит принимать до еды не менее чем за час до приема пищи. Назначенная дозировка должна быть применена, используя минимально возможное количество капсул. Капсулы Темодала глотают целыми, запивая стаканом воды; капсулы не надлежит вскрывать или разжевывать. При повреждении капсулы надлежит избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую оболочку надлежит промыть это место водой. Капсулы надлежит хранить в оригинальном флаконе, в сухом месте.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства или к дакарбазину, выраженная миелосупрессия.
Побочные эффекты
в табл. 4 приведены побочные явления, которые возникали при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной и монотерапии. Распределение по частоте побочных эффектов было произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1%–<10%, нечасто >0,1%–<1%.
Таблица 4 Побочные явления при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
| Частота реакции | Темодал+радиотерапия (сопроводительная фаза) | Темодал (монотерапия) | |
|---|---|---|---|
| Инфекционные проявления | Часто | Кандидоз ротовой полости, herpes simplex, фарингит, инфицирование ран | Кандидоз ротовой полости |
| Нечасто | Нerpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы | ||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения | Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения |
| Нечасто | Анемия, фебрильная нейтропения | Лимфопения, петехии | |
| Эндокринные нарушения | Нечасто | Кушингоид | Кушингоид |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто | Анорексия | Анорексия |
| Часто | Гипергликемия, уменьшение массы тела | Уменьшение массы тела | |
| Нечасто | Гипокалиемия, повышение ЩФ, увеличение массы тела | Гипергликемия, увеличение массы тела | |
| Психические нарушения | Часто | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия |
| Нечасто | Ажитация, апатия, нарушение поведения, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия | |
| Нарушения нервной системы | Очень часто | Головная боль | Головная боль, судороги |
| Часто | Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор | Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор | |
| Нечасто | Атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, эпилептический статус | Атаксия, нарушение координации и походки, гемиплегия, гиперестезия, сенсорные расстройства | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Помутнение зрения | Помутнение зрения, диплопия, дефекты полей зрения |
| Нечасто | Боль в глазном яблоке, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зрения | Боль в глазных яблоках, сухость глаз, снижение остроты зрения | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто | Ухудшение слуха | Ухудшение слуха, звон в ушах |
| Нечасто | Ушная боль, гиперакузия, звон в ушах, средний отит | Потеря слуха, ушная боль, головокружение | |
| Сердечно-сосудистые нарушения | Часто | Отеки, отеки ног, геморрагии | Отеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких вен |
| Нечасто | Ощущение сердцебиения, гипертензия, церебральные геморрагии | Отеки, периферические отеки, эмболия легочной артерии | |
| Респираторные нарушения | Часто | Кашель, одышка | Кашель, одышка |
| Нечасто | Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит | |
| Нарушения со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
| Часто | Боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит | Диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту | |
| Нечасто | Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой | ||
| Дерматологические нарушения | Очень часто | Алопеция, сыпь | Алопеция, сыпь |
| Часто | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд | Сухость кожи, зуд | |
| Нечасто | Реакции фоточувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожи | Эритема, нарушение пигментации, повышение потоотделения | |
| Нарушения скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Артралгия, мышечная слабость | Артралгия, мышечно-скелетная боль, миалгия, мышечная слабость |
| Нечасто | Боль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия, миопатия | Боль в спине, миопатия | |
| Нарушение мочевыделительной системы | Часто | Императивные позывы, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто | Дизурия | ||
| Нарушения репродуктивной системы и со стороны молочных желез | Нечасто | Импотенция | Аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинит |
| Другие нежелательные явления | Очень часто | Утомляемость | Утомляемость |
| Часто | Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, отек лица, изменение вкуса | Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, изменение вкуса | |
| Нечасто | Гиперемия, приливы, астения, ухудшение самочувствия, озноб, изменение окрашивания языка, паросмия, жажда | Астения, ухудшение самочувствия, боль, озноб, дентальные нарушения, отек лица, изменение вкуса | |
| Лабораторные исследования | Часто | Повышение АлАТ | Повышение АлАТ |
| Нечасто | Повышение γ-глутамил-трансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АсАТ | ||
| Миелосупрессия, нейтропения (у 8% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности), тромбоцитопения (у 14% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности) | |||
Побочные эффекты, которые могут отмечать у пациентов с рецидивом или прогрессированием глиомы. Наиболее частые нежелательне явления — желудочно-кишечные расстройства, например тошнота (43%) и рвота (36%). Эти явления зачастую были 1-й или 2-й степени, проходили самостоятельно или легко контролировались при стандартном применении антиэметиков.
При лечении пациентов с глиомой отмечали случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно. При развитии этих нежелательных явлений приходилось госпитализировать заболевших и (или) отменять Темодал пациентам с глиомой в 8 и 4% случаев соответственно. Угнетение костного мозга было прогнозируемым (это явление отмечали зачастую в течение первых нескольких циклов лечения, причем максимальную остроту наблюдали между 21-м и 28-м днем); восстановление проходило быстро (в основном, в течение 1–2 нед). Признаков кумулятивного угнетения костного мозга не выявлено. Также сообщалось о панцитопении, лейкопении и анемии. Часто развивалась лимфопения.
При применении Темодала очень редко сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичной малигнизации, включая миелоидную лейкемию. Очень редко возникала затяжная панцитопения, которая может стать причиной апластической анемии.
Особые указания
пациенты, получающие терапию Темодалом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все больные при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий, направленных против развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii.
Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при использовании темозоломида в течение длительного периода. Но надлежит тщательно наблюдать всех пациентов, получающих темозоломид, особенно заболевших, получающих стероиды, относительно развития данной пневмонии, несмотря на режим терапии.
Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темодала, поэтому нужно придерживаться следующих рекомендаций: пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темодалом и настойчиво предлогается во время монотерапии; пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы антиэметическая терапия может быть необходимой при тяжелой рвоте (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения.
Пациенты с нарушением функции печени или почек. Фармакокинетические показатели темозоломида сравнимы у лиц с правильной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени в слабой или умеренной степени. Нет данных о назначении лекарства лицам с выраженным нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) или почек. С учетом фармакокинетических свойств темозоломида вряд ли возможно предположить, что при наличии тяжелого нарушения функции печени или почек будет нужно снижение дозировки. Но при назначении Темодала таким пациентам надлежит соблюдать осторожность.
Использование у пациентов приклонного возраста. Пациенты приклонного возраста (>70 лет) подвержены повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами молодого возраста. Поэтому надлежит с осторожностью назначать Темодал больным этой возрастной категории.
Период беременности и кормления грудью. Исследований с участием беременных не проводили. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которым вводили препарат в дозе 150 мг/м2, получены данные о тератогенности и/или токсичности относительно плода. Поэтому Темодал, в основном, не прописывают в период беременности. При возникновении необходимости применения лекарства в период беременности женщину надлежит проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать беременности во время приема лекарства Темодал и в течение 6 мес после окончания терапии препаратом. Неизвестно, выделяется ли Темодал с грудным молоком, поэтому его не надлежит принимать в период кормления грудью.
Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический результат. Поэтому мужчины, принимающие Темодал, должны применять эффективные средства контрацепции. Мужчины, принимающие темозоломид, не должны планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 мес после его прекращения. Мужчинам предлогается обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена при приеме лекарства Темодал в связи с способностью развития утомляемости и сонливости.
Взаимодействия
сочетанное использование Темодала с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимым изменениям всасывания лекарства.
Сочетанный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала. Сочетанный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, однако статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Использование лекарства Темодал с иными веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.
Передозировка
клинически у пациентов оценивали дозировки 500; 750; 1000 и 1250 мг/м2 (общая дозировка за 5-дневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, однако, как и ожидалось, была более выраженной при высоких дозах. Превышение дозировки 2000 мг/сут в течение 5 дней допустил один больной, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, принимавших рекомендованные дозировки (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и продолжительных, с летальным исходом.
В случае передозировки предлогается сделать гематологическое обследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.
Условия хранения
Темодал, капсулы. В оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °C.
