ТАРКА® , Abbott Lab.

Наименование: ТАРКА® , Abbott Lab.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Тарка считается фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.
Верапамил. Фармакологическое воздействие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.
Механизм действия верапамила обусловливает следующие эффекты.
1. Артериальная вазодилатация. Верапамил уменьшает АД как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. Уменьшение ОПСС (постнагрузки) ведет к уменьшению надобности миокарда в кислороде и энергии.
2. Уменьшение сократимости миокарда. Негативное инотропное воздействие верапамила компенсируется уменьшением ОПСС. Сердечный индекс при этом не снижается, за исключением заболевших с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует β-адренергические рецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.
Трандолаприл. Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то что снижение секреции альдостерона незначительно, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови одновременно с потерей натрия и жидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Вероятно, этот механизм принимает участие в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У заболевших с АГ использование ингибиторов АПФ приводит к снижению АД как в положении лежа, так и в положении стоя где-то одинаково, без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.
Наблюдается повышение почечного кровотока, но скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Достижение оптимального снижения АД может у некоторых пациентов потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивный результат сохраняется во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением АД.
Антигипертензивный результат трандолаприла устанавливается через 1 ч после приема дозировки и длится на протяжении по меньшей мере 24 ч без влияния на циркадный ритм АД.
Тарка. В исследованиях не отмечено фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому наблюдаемая синергическая активность этих двух влияющих веществ обусловлена их комплементарным фармакологическим действием.
В клинических исследованиях Тарка была эффективнее в отношении снижения повышенного АД, чем каждое из ее влияющих веществ в отдельности.
Фармакокинетика. Таблетки лекарства Тарка двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой – для немедленного высвобождения трандолаприла.
Верапамил
Абсорбция. Абсорбируется около 90% перорально принятого верапамила. Средняя биодоступность составляет 22% из-за экстенсивной гепатической экстракции первого прохождения и демонстрирует большую вариабельность (10–35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%. Пища не влияет на биодоступность верапамила.
Распределение и биотрансформация. Среднее время достижения С_max в плазме крови составляет 4 ч. С_max норверапамила в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема дозировки. Равновесная концентрация после многократного приема в режиме 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня. Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%.
Выведение. Т_½ после многократного приема составляет 8 ч. 3–4% введенной дозировки выделяется почками в неизмененном состоянии. Метаболит выводится с мочой (70%) и калом (16%). Норверапамил считается одним из 12 метаболитов, определяющихся в моче, имеет 10–20% от фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного лекарства. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови одинаковы. Кинетика верапамила не изменяется при недостаточности функции почек.
Биодоступность и Т_½ верапамила увеличиваются у заболевших циррозом печени. Но кинетика верапамила не меняется у заболевших с компенсированной дисфункцией печени.
Функция почек не влияет на выведение верапамила.
Трандолаприл
Абсорбция. При пероральном использовании трандолаприл быстро всасывается. Абсорбция составляет 30–60% и не зависит от приема пищи.
Время достижения С_max в плазме крови составляет около 30 мин.
Распределение и биотрансформация. Трандолаприл очень быстро выводится из плазмы крови, его средний Т_½ составляет менее 1 ч. Трандолаприл гидролизируется в плазме крови до трандолаприлата — специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата не зависит от приема пищи.
Время достижения средних значений С_max трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема дозировки трандолаприла составляет 13%.
Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание с АПФ считается насыщенным, с высоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) с альбуминами. Состояние равновесной концентрации трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня регулярного применения дозировки 1 раз в сутки как у здоровых добровольцев, так и у пациентов разного возраста с АГ. Эффективный Т_½ трандолаприлата находится в пределах 15–23 ч.
Выведение. 9–14% введенной дозировки трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченного трандолаприла ¹/₃ радиоактивности определяется в моче и ⅔ — в кале.
Почечный клиренс трандолаприлата демонстрирует линейную корреляцию с клиренсом креатинина и варьирует в пределах 0,15–4 л/ч в зависимости от дозировки. Концентрация трандолаприлата в плазме крови существенно выше у заболевших с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин. При повторном введении больным с хроническим нарушением функции почек равновесное состояние достигается через 4 дня, независимо от степени нарушения функции почек.
Концентрация трандолаприла в плазме крови заболевших циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение трандолаприлата также увеличиваются у заболевших циррозом печени, хотя и в несколько меньшей степени.
У заболевших с компенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата не меняется.
Тарка. Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, то относительно данного комбинированного лекарства в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

Состав и форма выпуска

табл., п/о, с модиф. высвоб. 2 мг + 180 мг, № 28

Трандолаприл

2 мг

Верапамила гидрохлорид

180 мг

№ UA/8978/02/01 от 04.10.2013 до 04.10.2018

табл., п/о, с модиф. высвоб. 4 мг + 240 мг, № 28

Трандолаприл

4 мг

Верапамила гидрохлорид

240 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, гипромеллоза, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, магния стеарат, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия докузат, титана диоксид (Е171), железа оксиды и гидроксиды (железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный) (Е172).

№ UA/8978/02/03 от 04.10.2013 до 04.10.2018

Показания

эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых АД нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила отдельно в тех же дозах, или при неадекватном контроле АД при использовании только одного из активных компонентов лекарства.

Применение

взрослым используют по 1 таблетке 1 раз в сутки утром, независимо от приема пищи. Таблетку надлежит глотать целой, не разжевывая и запивая водой.
Лица приклонного возраста: у некоторых пациентов приклонного возраста может наблюдаться более выраженный результат снижения АД из-за более высокой системной биодоступности по сравнению с пациентами более молодого возраста с АГ.

Противопоказания

гиперчувствительность к трандолаприлу или какому-либо другому ингибитору АПФ, верапамилу или любому из вспомогательных веществ;
ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ, в анамнезе;
наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
кардиогенный шок;
острый инфаркт миокарда с осложнениями;
AV-блокада II–III степени без функционирующего искусственного водителя ритма;
синдром слабости синусового узла у пациентов без функционирующего искусственного водителя ритма;
декомпенсированная сердечная недостаточность;
фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (в частности WPW с-м, синдром Лауна — Ганонга — Левина);
период беременности и кормления грудью;
одновременное в/в использование блокаторов β-адренорецепторов (за исключением проведения интенсивной терапии).

Побочные эффекты

побочные реакции лекарства соответствуют известным реакциям при использовании его активных компонентов или лекарственных средств соответствующего класса. Чаще сообщалось о кашле, головной боли, запоре, вертиго, головокружении и приливах.
Нежелательные явления, спонтанные и полученные во время проведения клинических исследований, представлены ниже. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются следующим образом в зависимости от частоты сообщений: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — неспецифические аллергические реакции; очень редко — повышение уровня гамма-глобулинов, неспецифическая гиперчувствительность.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто — гиперлипидемия; очень редко — анорексия.
Расстройства психики: нечасто — сонливость; очень редко — агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головокружение, вертиго; нечасто — тремор; редко — коллапс; очень редко — нарушение равновесия, бессонница, парестезия или гиперестезия, синкопе или острая циркуляторная недостаточность с потерей сознания, изменение вкуса, слабость.
Нарушения зрения: очень редко — ухудшение/нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — AV-блокада I степени, ощущение сердцебиения; очень редко — стенокардия, фибрилляция предсердий, полная AV-блокада, неспецифическая AV-блокада, брадикардия, остановка сердца, кровоизлияние в мозг, периферический отек, неспецифический отек, сердечная недостаточность, гипотензивные явления, включая ортостатическую гипотензию или колебание АД, тахикардия, гиперемия.
Респираторные расстройства, нарушения со стороны грудной клетки и средостения: часто — кашель; очень редко — БА, бронхит, диспноэ, застойные явления в синусах.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — запоры; нечасто — боль в животе, диарея, неспецифические желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко — сухость во рту/горле, панкреатит, рвота.
Расстройства гепатобилиарной системы: очень редко — холестаз, гепатит, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, повышение уровня ЛДГ, повышение уровня липазы, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — отек лица, зуд, сыпь, усиленное потоотделение; редко — алопеция, herpes simplex, неспецифические кожные нарушения; очень редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, экзантема или дерматит, псориаз, крапивница, сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия, миалгия, миастения.
Со стороны почек и выделительной системы: нечасто — полиурия, поллакиурия; очень редко — ОПН.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия, эректильная дисфункция.
Общие расстройства: часто — головная боль; нечасто — боль в грудной клетке; очень редко — усталость или астения.
Лабораторные показатели: нечасто — изменения показателей функциональных тестов печени; редко — гипербилирубинемия; очень редко — повышение уровня ЩФ, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение уровня трансаминаз. Сообщали о повышении содержания мочевины и креатинина в плазме крови.
О следующих побочных реакциях не сообщалось при использовании лекарства, однако они являются характерными для ингибиторов АПФ.
Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, в единичных случаях — агранулоцитоз. Сообщалось о единичных случаях гемолитической анемии у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G-6-PDH).
Со стороны психики: иногда — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: редко — нарушение сна.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — нарушение чувства равновесия, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отдельные случаи развития аритмии, инфаркта миокарда и транзиторных ишемических атак, которые ассоциировались с артериальной гипотензией; иногда симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: редко — синусит, ринит, глоссит и бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы: редко — нарушение пищеварения; в единичных случаях — кишечная непроходимость, также сообщалось об интестинальном отеке.
Со стороны гепатобилиарной системы: в единичных случаях — холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда появляются аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Эти состояния могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител (ANA).
О следующих побочных реакциях не сообщалось в связи с применением лекарства, однако они являются характерными для фенилалкиламиновых блокаторов кальциевых каналов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада (I, II или III степени), остановка синусового узла, сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (болезнь Паркинсона, хореоатетоз, дистонический синдром); единичные сообщения об обострении миастении gravis, синдрома Ламберта — Итона и прогрессировании мышечной дистрофии Дюшена.
Со стороны ЖКТ: гингивальная гиперплазия, боль и дискомфорт в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: описаны случаи синдрома Стивенса — Джонсона и эритромелалгии. В единичных случаях возникали кожные аллергические реакции по типу эритемы. Сообщали о случаях пурпуры.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: описано развитие гиперпролактинемии и галактореи.
Был зарегистрирован единственный случай паралича (тетрапареза) во время постмаркетингового наблюдения, связанный с комбинированным применением верапамила и колхицина. Его могло вызвать проникновение колхицина через ГЭБ, что стало возможным благодаря ингибированию CYP 3A4 и P-гликопротеина (P-gp) верапамилом. Комбинированное использование верапамила и колхицина не предлогается.

Особые указания

из-за присутствия трандолаприла в препарате Тарка его не надлежит использовать при аортальном стенозе или обструктивных нарушениях кровообращения.
Тяжелая печеночная недостаточность. Так как трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга требуют пациенты с нарушением функции печени.
Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическую артериальную гипотензию отмечали у пациентов с неосложненной АГ после приема начальной дозировки трандолаприла или ее повышения. Риск развития этого состояния повышается при нарушении водно-солевого баланса после приема диуретиков, в результате соблюдения бессолевой диеты, диализа, дегидратации, диареи или рвоты. Таким больным до начала лечения надлежит восстановить ОЦК и уровень солей. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная дозировка лекарства Тарка должна быть уменьшена.
Нейтропения/агранулоцитоз. Риск развития нейтропении зависит от дозировки и общего состояния пациента. Нейтропения редко отмечается у пациентов без сопутствующих заболеваний, но может возникать у заболевших с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых заболеваниях (в частности системной красной волчанке, склеродермии) и терапии иммунодепрессантами. Нейтропения считается обратимой после прекращения приема ингибитора АПФ.
Ангионевротический отек. Трандолаприл может вызывать ангионевротичнеский отек. У пациентов негроидной расы сообщалось о повышенной частоте развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ по сравнению с европейцами. Также сообщалось об интестинальном отеке у пациентов, которые лечились ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции нужно учесть у пациентов с проявлением боли в животе (с/без тошноты или рвоты).
Сердечная недостаточность. Из-за содержания верапамила в препарате Тарка надлежит избегать его применения у пациентов с тяжелым нарушением функции левого желудочка (в частности при фракции выброса <30%, давлении в легочной артерии >20 мм рт. ст. или с признаками тяжелой сердечной недостаточности) и у пациентов с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают β-адреноблокаторы.
Гипертрофическая кардиомиопатия. У 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентными или интолерантными к пропранололу), получавших терапию верапамилом в дозах до 720 мг/сут, отмечены серьезные побочные эффекты. У 3 пациентов зафиксирован летальный исход из-за отека легких; у них выявлены тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и, впоследствии, дисфункция левого желудочка. У 8 других пациентов выявлены отек легких и/или тяжелая артериальная гипотензия; у большинства этих пациентов отмечали аномально высокое (>20 мм рт. ст.) давление заклинивания в легочных капиллярах и выраженную обструкцию левого вентрикулярного кровотока. У 11% пациентов выявлены синусовая брадикардия, у 4% — AV-блокада II степени и у 2% — остановка синусового узла. Нужно учитывать, что у пациентов этой группы выявлено серьезное заболевание с высоким коэффициентом смертности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозировки и лишь в нечастых случаях использование верапамила требовалось отменить.
Другие. Из-за содержания верапамила гидрохлорида надлежит с осторожностью использовать препарат при следующих состояниях: AV-блокада I степени, артериальная гипотензия, брадикардия, тяжелая печеночная недостаточность. Использование верапамила у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией на фоне стенокардии или сердечно-сосудистого заболевания может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача. Препарат надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушенной нейромышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта — Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).
Общие предостережения. У некоторых заболевших, получающих диуретики, особенно если лечение началось недавно, в начале приема трандолаприла может чрезмерно снизиться АД.
Нарушение функции почек. У заболевших с клиренсом креатинина <30 мл/мин может потребоваться снижение дозировки трандолаприла. Наблюдение заболевших с АГ всегда должно включать наблюдение за функцией почек.
Угроза острого нарушения функции почек (ОПН) существует у пациентов на фоне нарушения функции почек или хронической сердечной недостаточности.
Опыт применения лекарства при вторичной АГ, особенно реноваскулярной гипертензии, ограничен. Препарат не надлежит использовать у таких пациентов, особенно у заболевших с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (в частности больные с трансплантированной почкой) из-за угрозы острой потери функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном использовании трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови.
Гиперкалиемия. Использование лекарства может привести к гиперкалиемии у пациентов с АГ, особенно с нарушениями функции почек. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, а также одновременное использование калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок с калием и/или калийсодержащих заменителей соли, которые надлежит использовать с осторожностью или вообще не использовать вместе с трандолаприлом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургическое вмешательство/анестезия. У пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное повышение уровня ренина.
Кашель. Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема лекарства.
Десенсибилизация. Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасные для жизни) могут возникать при использовании ингибиторов АПФ и сопутствующей десенсибилизации к ядам животного происхождения.
ЛПНП-аферез. Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечали у пациентов, которым проводили ЛПНП-аферез и одновременно применяли ингибиторы АПФ.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не надлежит использовать у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции (1 таблетка силой действия 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка силой действия 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).
Использование в период беременности и кормления грудью. Использование лекарства в период беременности противопоказано. Безопасное использование лекарства в период беременности не подтверждено, но были случайные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незаращенном артериальном протоке и гипоплазии черепа как следствиях действия ингибиторов АПФ на плод.
Эпидемиологические данные о развитии риска тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не были убедительными; но незначительное повышение риска не может исключаться. Пациенткам, которые планируют беременность, нужно заменить данный препарат на другое антигипертензивное лекарственное средство, профиль безопасности применения которого при беременности установлен, за исключением случаев, когда продление терапии ингибиторами АПФ считается необходимым. При подтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ надлежит срочно прекратить и, в случае необходимости, назначить альтернативное лечение.
Известно, что использование ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности может вызвать фетотоксичность (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) у человека. При использовании трандолаприла во II триместр беременности нужно провести УЗИ функции почек и костей черепа. Новорожденные, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, должны быть тщательно осмотрены на случай выявления артериальной гипотензии.
Использование лекарства в период кормления грудью противопоказано.
Верапамила гидрохлорид проникает в грудное молоко человека. Информации о использовании трандолаприла в период кормления грудью нет.
В период кормления грудью более приемлемо использование лекарственных средств, которые являются более безопасными, особенно во время ухода за новорожденными или недоношенными детьми.
Дети. Препарат не используется у детей и подростков в возрасте младше 18 лет из-за отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Обследование влияния на возможность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но надлежит учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов, как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.

Взаимодействия

исследования in vitro метаболизма верапамила гидрохлорида показали, что он метаболизируется цитохромом P450, CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9 и CYP 2C18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP 3A4 и P-гликопротеина (P-gp). Сообщалось о клинически важном взаимодействии с ингибиторами CYP 3A4, которое вызывало повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP 3A4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому нужен мониторинг на предмет взаимодействия с иными лекарственными средствами.
Колхицин — субстрат CYP 3A и транспортного P-gp. Известно, что верапамил считается ингибитором CYP 3A и P-gp. При одновременном использовании верапамила и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP 3A верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина. Комбинированное использование не рекомендовано.
Дантролен: у пациента с заболеванием коронарных артерий, который принимал верапамил, после назначения дантролена развились гиперкалиемия и угнетение функции миокарда. Комбинированное использование этих препаратов не рекомендовано.

Гемодиализ

сообщалось об анафилактоидных реакциях на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, применявшиеся для гемодиализа, у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Как и с иными антигипертензивными средствами этого химического класса, применения ингибиторов АПФ надлежит избегать у пациентов, находящихся на почечном диализе.
Антигипертензивные лекарственные средства: усиливают гипотензивный результат лекарства.
Литий: одновременный прием ингибиторов АПФ с литием может вызвать задержку лития в организме. В таких случаях надлежит часто контролировать концентрацию лития в крови.
Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный результат некоторых ингаляционных анестетиков.
Наркотические/психотропные средства: может возникнуть постуральная гипотензия.
Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид: повышается риск развития лейкопении.
Кардиодепрессанты: одновременное использование верапамила с кардиодепрессантами (блокаторы β-адренорецепторов, противоаритмические средства, ингаляционные анестетики) может привести к нежелательному аддитивному эффекту.
Антиаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов (включая тимолол в форме глазных капель): взаимное потенцирование сердечно-сосудистых эффектов (повышение степени AV-блокады, усиление брадикардии, индукция сердечной недостаточности и потенцированная артериальная гипотензия).
Метопролол: увеличение AUC (~32,5%) и C_max (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией.
Пропранолол: увеличение AUC (~65%) и C_max (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.
Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Нужно проявлять осторожность или понизить дозу верапамила.

Флекаинид

минимальное воздействие на клиренс флекаинида (<~10%); отсутствие влияния на клиренс верапамила.

Хинидин

снижение клиренса хинидина при пероральном использовании (~35%). Одновременное использование хинидина и перорального верапамила в некоторых случаях вызывало артериальную гипотензию и отек легких у пациентов с гипертрофической (обструктивной) кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на AV-проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил значительно препятствовал влиянию хинидина на AV-проводимость. Было сообщение о повышении уровня хинидина на фоне терапии верапамилом.
Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с парциальной эпилепсией, которая поддается лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.
Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном использовании (где-то в 5 раз).
Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном использовании где-то на 20%, у курильщиков — на 11%.
Дигоксин: одновременное использование дигоксина и верапамила приводило к повышению концентрации дигоксина в плазме крови на 50–75%, что требовало снижения дозировки дигоксина.
Нейромышечные блокаторы: вероятно усиление эффектов миорелаксантов (таких как нейромышечные блокаторы).
Транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты: как и в случае со всеми антигипертензивными средствами, существует увеличенный риск развития ортостатической гипотензии при одновременном использовании лекарства с транквилизаторами, нейролептиками или антидепрессантами, содержащими имипрамин.
Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15%) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина.
Буспирон: увеличение AUC и C_max буспирона где-то в 3,4 раза.

Мидазолам

увеличение AUC мидазолама где-то в 3 раза и C_max — где-то в 2 раза.
Алмотриптан: увеличение AUC (~20%) и C_max (~24%) алмотриптана.
Противомикробные средства
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: вероятно повышение уровня верапамила.
Рифампицин: снижение AUC верапамила (~97%), C_max (~94%), биодоступности после перорального применения (~92%), может понизить гипотензивный результат.
Доксорубицин: при одновременном использовании доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (89%) и C_max (61%) доксорубицина в плазме крови у заболевших с мелкоклеточным раком легкого. У заболевших со стадией прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном использовании верапамила не выявлено.

Нпвп

использование НПВП может вызывать ослабление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. При добавлении или отмене НПВП нужно усилить контроль АД у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный результат относительно повышения уровня калия в сыворотке крови и снижения почечной функции. Зачастую эти эффекты являются обратимыми и отмечаются, в основном, у пациентов с нарушенной функцией почек.
Сульфинпиразон: повышение клиренса верапамила при пероральном использовании приблизительно в 3 раза, снижение биодоступности где-то на 60%. Вероятно снижение гипотензивного эффекта.
Ацетилсалициловая кислота: одновременное использование с ацетилсалициловой кислотой может повышать риск развития побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (риск появления кровотечения).
Антациды: понижают биодоступность ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивный результат ингибиторов АПФ. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в достижении желаемого клинического эффекта.
Алкоголь: усиливает гипотензивный результат лекарства.
Верапамил может повышать концентрацию карбамазепина, циклоспорина и теофиллина в плазме крови, тем самым повышая риск токсичности этих средств.
Эверолимус, сиролимус, такролимус: вероятно повышение уровня этих препаратов в плазме крови.
Рифампицин, фенитоин и фенобарбитал: понижают концентрацию верапамила в плазме крови.
Циметидин: увеличение AUC R-верапамила (~25%) и S-верапамила (~40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.
Празозин: повышение C_max празозина (~40%) без изменения T_½. Аддитивный гипотензивный результат.
Теразозин: увеличение AUC (~24%) и C_max (~25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный результат.
Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не надлежит использовать за 48 ч до или в течение 24 ч после применения верапамила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сообщалось о повышенном уровне симвастатина, который метаболизируется посредством CYP 3A4 в сыворотке крови, при его одновременном использовании с верапамилом. Согласно сообщениям сочетанное использование верапамила и высоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил, должно начинаться с минимальной вероятной дозировки и титроваться в сторону ее повышения. Если лечение верапамилом должно быть назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина нужно понизить и установить соответственно концентрации ХС в сыворотке крови.
Аторвастатин: вероятно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на 42,8%.
Ловастатин: вероятно повышение уровня ловастатина.
Симвастатин: увеличивает AUC симвастатина приблизительно в 2,6 раза, C_max симвастатина — в 4,6 раза.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP 3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.
Трава зверобоя: уменьшение AUC R- (~78%) и S-верапамила (~80%) с соответствующим снижением C_max.
Терапия диуретиками: комбинация с диуретиками или иными антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный результат трандолаприла. У заболевших, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии препаратом Тарка. Если прекращение терапии диуретиками не представляется возможным, начальная дозировка Тарка должна быть снижена.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или пищевые добавки с калием могут увеличить риск появления гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками.
Противодиабетические средства: в отдельных случаях, особенно в начале лечения, больным сахарным диабетом может потребоваться подбор дозировки противодиабетических средств или лекарства Тарка в связи с повышением утилизации глюкозы в крови.
Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы включающие прилив крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, проходивших лечение инъекционными лекарствами золота (натрия ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок увеличивет концентрацию верапамила в плазме крови. Не надлежит употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка.

Передозировка

при передозировке лекарства могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (в частности AV-ритм с AV-диссоциацией и с AV-блокадой высокой степени, включая асистолию) и отрицательное инотропное воздействие (в частности сердечная недостаточность). Вследствие передозировки были зафиксированы летальные исходы. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, в частности метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.
При передозировке лекарства могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение. Лечение передозировки должно быть поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывания ЖКТ. Из-за вероятной отсроченной абсорбции верапамила, вследствие замедленного высвобождения, пациенты могут нуждаться в медицинском наблюдении и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Условия хранения

в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.