Наименование: Таксол

Действующее вещество

  Паклитаксел* (Paclitaxel*)

АТХ

L01CD01 Паклитаксел

Фармакологическая группа

• Противоопухолевое средство, алкалоид [Противоопухолевые средства растительного происхождения]

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
активное вещество:
паклитаксел	6 мг
макрогола глицерилрицинолеат (Кремофор® EL) — 527 мг; этанол — 396 мг; азот

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или немного желтоватый неводный вязкий раствор. Перед в/в введением препарат разбавляется соответствующим раствором для парентерального применения.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и нормализирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек в течении клеточного цикла и вызывает образование множественных «звезд» микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии лекарства в дозах 135 и 175 мг/м2 в течении 3 и 24 ч. При инфузии в течение 3 ч фармакокинетика с повышением дозировки приобретала нелинейный характер. При увеличении дозировки на 30% (от 135 до 175 мг/м2 ) Сmax и AUC0-∞ повышались на 75 и 81% соответственно.

При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% лекарства находится в связанном состоянии. Циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм у человека не исследован до конца. От 1,3 до 12,6% введенной дозировки лекарства выделяется с мочой в неизмененном виде. T1/2 составляет 3–52,7 ч. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, основным механизмом метаболизма считается биотрансформация в печени и выделение с желчью. Воздействие нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасовой инфузии формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения лекарства из организма.

Показания препарата Таксол®

Рак яичников: терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у заболевших с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у заболевших с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Рак молочной железы: адъювантная терапия у заболевших с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого: терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения заболевших, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с способностью излечения.

Саркома Капоши у заболевших СПИДом: терапия 2-й линии.

Противопоказания

Тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент, входящий в состав лекарства, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло; при беременности и в период кормления грудью, у заболевших с солидными опухолями при исходном содержании нейтрофилов менее 1500/мм3, а также у заболевших саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, при исходном (или зарегистрированном в процессе лечения) содержании нейтрофилов менее 1000/мм3.

Побочные действия

При применении комбинации Таксола с лекарствами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности лекарства по сравнению с его применением в виде монотерапии.

Со стороны костномозгового кроветворения: подавление функции костного мозга было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу Таксола.

Нейтропения, зависящая в меньшей степени от дозировки лекарства и в большей — от продолжительности инфузии, наблюдается у 90% заболевших. Выраженная нейтропения (менее <500 клеток/мм3 крови) — приблизительно у половины пациентов, при этом у трети она сопровождается повышением температуры. Инфекционные осложнения отмечались у 30% заболевших. Летальный исход зарегистрирован у 1% заболевших с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит.

Тромбоцитопения зафиксирована у 20% заболевших. У 7% заболевших минимальное содержание тромбоцитов снижалось до уровня менее 50000/мм3 крови.

Анемия наблюдалась у 78% заболевших, однако имела тяжелый характер (гемоглобин менее 8 г/дл) только у 16% заболевших. Частота и тяжесть анемии зависели от исходного уровня гемоглобина и не зависели от дозировки и режима введения лекарства паклитаксела.

У заболевших саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костномозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение. Поэтому таким больным требуются более низкие дозировки и поддерживающая терапия.

Реакции повышенной чувствительности: частота и тяжесть реакций повышенной чувствительности не зависели от дозировки или режима введения лекарства. Выраженные реакции повышенной чувствительности — артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница — отмечались менее чем в 1% случаев. У 41% заболевших наблюдались незначительные реакции повышенной чувствительности, как правило проявлявшиеся в виде приливов крови к лицу, сыпи, артериальной гипотензии, одышки, тахикардии и артериальной гипертензии, которые не требовали терапевтического вмешательства и не мешали продолжению лечения паклитакселом. Сообщалось о единичных случаях озноба и болях в спине, которые также были отнесены к реакциям повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия или гипертензия и брадикардия зачастую отмечаются во время введения лекарства. Выраженность этих симптомов зачастую была незначительной, терапевтического вмешательства не требовалось. Во время первого часа инфузии паклитаксела рекомендован частый контроль за жизненно важными функциями организма. В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, и указанные изменения или не были клинически значимыми, или имели минимальное клиническое значение. У одного больного (менее 1%) во время лечения паклитакселом была зарегистрирована артериальная гипертензия. Кроме того, у двух заболевших (менее 1%) наблюдались серьезные тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит). Клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки) отмечались менее чем у 1% заболевших. На ранних стадиях клинических испытаний, проводившихся с различными дозировками и схемами вливания лекарства, у 2% заболевших отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, возможно, связанные с паклитакселом, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV блокаду и обморок.

Со стороны дыхательной системы: в нечастых случаях сообщалось об интерстициальной пневмонии, легочном фиброзе и эмболии легочной артерии, а также о лучевом пневмоните у заболевших, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% заболевших, в тяжелой форме — у 3% заболевших, и только в 1% случаев служила причиной отмены лекарства. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозировки паклитаксела. Сенсорная симптоматика зачастую улучшалась или разрешалась в пределах нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующие нейропатии вследствие раньше проводившегося лечения не являются противопоказанием для лечения паклитакселом.

Сообщалось о судорожных припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, атаксии, энцефалопатии, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, приводившей к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия или миалгия отмечались у 60% заболевших и носили тяжелый характер у 8% заболевших. Зачастую симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения лекарства Таксол® и прекращались в течение нескольких дней.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота/понос и мукозиты отмечались у 52, 38 и 31% заболевших соответственно и носили легкий или умеренный характер. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Со стороны функции печени: увеличение значений АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19, 22 и 7% заболевших соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения.

Со стороны мочеполовой системы: у пяти заболевших саркомой Капоши при лечении препаратом Таксол® развились явления почечной токсичности III или IV степени тяжести. Одному больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию IV степени потребовалось прекращение лечения. У остальных заболевших отмечалась почечная недостаточность с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Реакции в месте в/в инъекции: возможны местные отеки, болевые ощущения, эритема, индурация; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты. Также может отмечаться пигментация кожи. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией лекарства, неизвестны.

Со стороны кожных покровов: алопеция наблюдалась почти у всех заболевших. Нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа встречались редко (2%). Наблюдались транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу, макулопапулезная сыпь и зуд.

Прочие побочные реакции: астения и общее недомогание.

Взаимодействие

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. По данным клинических исследований, более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела где-то на 33% наблюдались при введении лекарства Таксол® после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол® перед цисплатином).

Метаболизм паклитаксела катализируется изоэнзимами цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании лекарства Таксол® и известных субстратов или ингибиторов этих изоэнзимов. Было показано, что метаболизм паклитаксела in vitro подавляется такими лекарствами, как кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, дексаметазон, циклоспорин, тенипозид, этопозид и винкристин. Но использованные в экспериментах концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения нормальных терапевтических доз. Тестостерон, 17альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8 — также подавляли образование 6альфа-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может быть изменена.

При использовании паклитаксела в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении первым лекарства Таксол® (Таксол® вводился в течение 24 ч, доксорубицин — в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При использовании Таксола® в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Но при струйном введении доксорубицина и введении лекарства Таксол® в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.

Способ применения и дозы

В/в, капельно.

Для профилактики тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, блокаторов H1- и Н2-гистаминовых рецепторов. В частности 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения лекарства Таксол® или 20 мг дексаметазона в/в где-то за 30–60 мин до введения лекарства Таксол®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения лекарства Таксол®.

Пациентам с сóлидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Таксол® назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов — 100 000/мкл. Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой перифирической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Таксол® надлежит понизить дозу на 20%. Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае надлежит руководствоваться данными специальной литературы.

Рак яичников:

Терапия первой линии: рекомендованная дозировка Таксола® составляет 175 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м2 путем 24-часовой инфузии с последующим введением лекарства платины, интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

Терапия второй линии: в режиме монотерапии в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Таксол® вводится в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии. Всего предлогается проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 нед.

Терапия первой линии:

- монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед;

- комбинированная терапия: при применении лекарства в комбинации с трастузумабом, рекомендованная дозировка Таксола® составляет 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед. Начинать использование Таксола® возможно на следующий день, после введения больному первой дозировки трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба; при применении лекарства в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) Таксол® используют в дозе 220 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед. Начинать использование Таксола® надлежит через 24 ч после применения доксорубицина.

Терапия второй линии 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легких:

В режиме комбинированной терапии рекомендованная дозировка лекарства составляет 175 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м2 путем 24-часовой инфузии с последующим введением лекарства платины, интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

В режиме монотерапии рекомендованная дозировка лекарства составляет от 175 мг/м2 до 225 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Саркома Капоши у заболевших СПИДом:

Терапия второй линии — рекомендованная дозировка Таксола® составляет 135 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед или 100 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 нед.

В зависимости от уровня иммуносупрессии, наблюдаемой у заболевших с далеко зашедшей формой СПИДа, предлогается:

1) уменьшить пероральную дозу дексаметазона (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2) вводить Таксол® только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови;

3) больным с тяжелой нейтропенией (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) при последующих курсах уменьшить дозу Таксола® на 20%;

4) по клиническим показаниям одновременно использовать гемопоэтический фактор роста (Г-КСФ).

Использование при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV) предлогается коррекция дозировки лекарства Таксол®.

Нужно установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица 1

Рекомендуемые дозировки для пациентов с нарушениями функции печени

Степень печеночной недостаточности
Активность печеночных трансаминаз	Концентрация билирубина в сыворотке крови, мкмоль/л	Дозировка* лекарства Таксол, мг/м2
24-часовая инфузия
<2 × ВГН и	≤26	135
2−<10 × ВГН и	≤26	100
<10 × ВГН и	28–129	50
≥10 × ВГН или	>129	не предлогается
3-часовая инфузия
<10 × ВГН и	≤22 × ВГН	175
<10 × ВГН и	22–25 × ВГН	135
<10 × ВГН и	35–86 × ВГН	90
≥10 × ВГН или	>86 × ВГН	не предлогается

*Рекомендуемые дозировки для первого курса терапии; корректировка дозировки при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости лекарства.

Правила приготовления раствора для инфузий

Раствор лекарства готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В роли разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении лекарства Таксол® надлежит пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Таксол® надлежит вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор — не более 0,22 мк).

Передозировка

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Противоядия для применения в случае передозировки Таксола® неизвестны.

Меры предосторожности

Таксол® надлежит вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм). Во время моделированного введения раствора через трубку для в/в вливания со встроенным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.

Таксол® нужно использовать под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

При применении Таксола® в комбинации с цисплатином сначала надлежит вводить Таксол®, а затем цисплатин.

Выраженные реакции повышенной чувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались где-то у 2% заболевших, получавших Таксол® после адекватной премедикации. Возможно, эти симптомы представляют собой гистаминопосредованные реакции. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание лекарства надлежит срочно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить Таксол® повторно недопустимо.

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) считается токсическим эффектом, ограничивающим дозу лекарства. Во время лечения препаратом нужно через короткие промежутки времени определять содержание форменных элементов крови. Больным не надлежит вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1500/мм3 крови (не менее 1000/мм3 крови при саркоме Капоши). При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мм3 крови) дозу лекарства Таксол® в последующих курсах предлогается снижать на 20%.

Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При их появлении в ходе лечения Таксолом® нужно назначить соответствующее лечение, а при последующем введении лекарства надлежит проводить непрерывный мониторинг функций сердца. Остальным больным предлогается проводить наблюдение за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения Таксола®.

Периферическая нейропатия развивается часто и зачастую носит умеренный характер. В случаях выраженной периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу Таксола® предлогается понизить на 20%.

Безопасность и эффективность Таксола® у детей не установлена.

Особые указания

При работе с Таксолом, как и с иными противоопухолевыми лекарствами, нужно соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Нужно пользоваться защитными перчатками. Надлежит принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые оболочки — промыть их водой, при попадании на кожу — водой с мылом.

При приготовлении, хранении и введении Таксола надлежит пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Приготовленные растворы стабильны не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при температуре приблизительно 25 °C в условиях комнатного освещения. Разбавленные растворы не надлежит помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг/5 мл или 100 мг/16,7 мл (6 мг/мл). Во флаконах из бесцветного стекла, укупоренных фторрезинофвой или бутилрезиновой пробкой с тефлоновым покрытием под алюминиевой обкаткой с пластиковой крышкой или защитным колпачком, с контролем первого вскрытия. По 1 флакону в защитном контурном вкладыше помещают в картонную коробку.

Производитель

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия.

Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy.

Виа дел Мурилло Км 2,800, 04010 - Сермонета (ЛТ), Италия.

Via del Murillo Km 2,800, 04010-Sermoneta (LT), Italy.

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия.

105064, Москва, ул. Земляной Вал, 9.

Тел.:+7(495) 755-92-67, факс:+7(495) 755-92-62.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Таксол®

В защищенном от света месте, при температуре 15–30 °C. Замораживание не влияет на качество лекарства. Разбавленные растворы не надлежит помещать в холодильник.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Таксол®

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.