Наименование: Реатаз

Действующее вещество

  Атазанавир* (Atazanavir*)

АТХ

J05AE08 Атазанавир

Фармакологическая группа

• Противовирусное [ВИЧ] средство [Средства для лечения ВИЧ-инфекции]

Состав

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
атазанавир	150 мг
	200 мг
	300 мг
(в виде атазанавира сульфата — 170,8; 227,8 или 341,69 мг соответственно)
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 82,2/109,6/164,36 мг; кросповидон — 16,2/21,6/32,44 мг; магния стеарат — 1,1/1,4/2,16 мг
твердая желатиновая капсула
оболочка капсул 150, 200 мг: титана диоксид, желатин, вода, лак алюминиевый на основе индигокармина (FD&C №2)
оболочка капсул 300 мг: желатин (98,28%), титана диоксид (1,11%), железа оксид (черный, желтый, красный) (0,48%), лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132, CFR21)(0,13%)
чернила для надписей на оболочке капсул
белые: шеллак, титана диоксид, изопропанол, аммиак, пропиленгликоль, н-бутанол, симетикон
голубые: шеллак, этанол безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак, лак алюминиевый на основе индигокармина (FD&C №2)

Описание лекарственной формы

Капсулы, 150 мг: твердые желатиновые, № 1. Крышечка капсулы — синяя непрозрачная, корпус капсулы — зеленовато-голубой непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «150mg» и голубым — «3624».

Капсулы, 200 мг: твердые желатиновые, № 0. Крышечка капсулы — синяя непрозрачная, корпус капсулы — синий непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «200mg», «3631».

Капсулы, 300 мг: твердые желатиновые, № 00. Крышечка капсулы — красного цвета, корпус капсулы — синего цвета. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «300mg», «3622».

Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - противовирусное.

Фармакодинамика

Атазанавир считается азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предупреждая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию лекарства (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда считается препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (в культуре клеток). Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз®. Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1–2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo. Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли больной раньше антиретровирусную терапию, и если да, применялся атазанавир в роли единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, раньше не получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.

Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг

Обследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (или атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, раньше не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 нед после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, раньше получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® или Реатаз®/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й нед у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.

Абсорбция. При длительном приеме лекарства Реатаз® в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легко усвояемой пищи Cmax атазанавира в плазме устанавливается где-то через 2,7 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4- и 8-м днями приема.

Воздействие пищи. Использование лекарства Реатаз® вместе с пищей делает лучше его биодоступность и понижает фармакокинетическую вариабельность. Использование комбинации Реатаз®/ритонавир с пищей делает лучше биодоступность атазанавира.

Распределение. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм. Атазанавир метаболизируется как правило посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение. После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 и 7% введенной дозировки. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Показания препарата Реатаз®

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с иными антиретровирусными лекарствами у пациентов, раньше получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту лекарства;

тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;

комбинация Реатаз®/ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Реатаз® в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), лекарствами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), индинавиром, иринотеканом, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;

комбинация Реатаз®/ритонавир совместно с хинидином;

детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусные гепатиты, хронический активный гепатит, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (для атазанавира), печеночная недостаточность слабой степени тяжести (для комбинации атазанавир/ритонавир), гемофилия А и В, синдром врожденного удлинения интервала PR, синдром врожденного удлинения интервала QT, повышенная кислотность желудочного сока, совместное использование с невирапином, эфавирензом, ГКС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Реатаз® должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время беременности надлежит использовать комбинацию лекарства Реатаз® в дозе 300 мг вместе со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Корректировка дозировки зачастую не требуется, но для женщин, раньше получавших антиретровирусную терапию, во II и III триместрах беременности, если препарат Реатаз® назначается совместно с тенофовиром или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, рекомендуемая дозировка лекарства Реатаз® составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира 1 раз в день. Данных по одновременному применению лекарства Реатаз®, тенофовира и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, раньше получавших антиретровирусную терапию, недостаточно.

В послеродовом периоде не требуется корректировка дозировки, но надлежит обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций, т.к. вероятно повышение концентрации лекарства в плазме крови в течение первых 2 мес после родов. Неизвестно, способствует ли использование лекарства матерью во время беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому надлежит обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде. Также нет данных о том, проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с способностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка кормить грудью при использовании лекарства не надлежит.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) любой степени тяжести, отмечавшимися при использовании лекарства Реатаз® и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10%) и вероятно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).

Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене лекарства. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме лекарства Реатаз® и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и вероятно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Условные обозначения встречаемости НЯ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и крайне редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, нечасто — периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — облысение, зуд, крапивница; редко — вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто — артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко — миопатия.

Со стороны мочевыделителъной системы: нечасто — гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко — боли в области почек.

Со стороны органов чувств: часто — желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия, увеличенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) — гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия.

Со стороны ССС: нечасто — повышение АД, обморок, редко — отеки, учащенное сердцебиение. Постмаркетинговые данные (частота не установлена) — AV блокада 2-й и 3-й степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа torsade des pointes.

Со стороны респираторной системы: нечасто — одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — холелитиаз; нечасто — гепатит; редко — гепатоспленомегалия, постмаркетинговые данные (частота не установлена) — холелитиаз, холецистит, холестаз.

Расстройства общего характера: часто — общая слабость, усталость; нечасто — боли в груди, лихорадка, общее недомогание. Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при использовании ингибиторов протеазы. Наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз® и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% заболевших: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5 %), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Дети

Профиль безопасности лекарства Реатаз® у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, повышение температуры тела, желтуха, пожелтение склер, сыпь, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боли в конечностях, заложенность носа, болезненность при глотании, одышка, жидкие выделения из носа. В нечастых случаях отмечалась асимптоматическая AV блокада 2-й степени.

Наиболее распространенными отклонениями лабораторных показателей 3-й и 4-й степени у детей были: повышение общего билирубина (≥3,2 мг/дл; 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%).

Взаимодействие

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также считается ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное использование лекарства Реатаз® и других препаратов с теми же путями метаболизма (БКК, некоторые ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить концентрацию одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное использование лекарства Реатаз® и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное использование лекарства Реатаз® и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Выраженность изофермент CYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с иными лекарствами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого лекарства) может изменяться при приеме лекарства Реатаз® с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром надлежит ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, которые не надлежит назначать совместно с препаратом Реатаз®

Хинидин: использование вместе с комбинацией Реатаз®/ритонавир противопоказано в связи с риском серьезных и угрожающих жизни аритмий.

Рифампицин: при совместном применении атазанавира с рифампицином существенно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Реатаз®. Одновременное использование атазанавира и рифампицина противопоказано.

Иринотекан: атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать воздействие на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное использование с атазанавира с иринотеканом противопоказано.

Бепридил: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное использование с препаратом Реатаз® противопоказано.

Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное использование с препаратом Реатаз® противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон.

Цизаприд: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное использование с препаратом Реатаз® противопоказано.

Ловастатин, симвастатин: увеличенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингаляционные бета2-адреномиметики (салметерол): увеличенный риск развития побочных эффектов со стороны ССС, свойственных салметеролу, в т.ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное использование салметерола и лекарства Реатаз® не предлогается.

Пимозид: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное использование с препаратом Реатаз® противопоказано.

Индинавир: комбинированное использование с препаратом Реатаз® не предлогается, т.к. оба лекарства могут вызывать гипербилирубинемию.

Мидазолам, триазолам: совместное использование с препаратом Реатаз® противопоказано в связи с способностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.

Варфарин: при совместном применении с препаратом Реатаз® повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не предлогается.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): комбинация с препаратом Реатаз® противопоказана, т.к. концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.

Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин: использование покрытых кишечнорастворимой оболочкой капсул диданозина вместе с препаратом Реатаз®или с лекарствами Реатаз® и/или ритонавир и пищей понижает биодоступность диданозина.

Диданозин надлежит принимать через 2 ч после приема лекарства Реатаз®.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир: понижает активность атазанавира при одновременном применении; атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приемом тенофовира, в т.ч. воздействие на функцию почек, поэтому надлежит осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз: комбинированная терапия лекарствами Реатаз® и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта лекарства Реатаз®, поэтому ее надлежит избегать. Если использование данной комбинации абсолютно нужно, допускается ее использовать только у пациентов, раньше не получавших антиретровирусную терапию. При этом Реатаз® 400 мг и ритонавир 100 мг прописывают в виде однократной дозировки во время еды, а эфавиренз — до еды, перед сном.

Невирапин: невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, понижает воздействие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не предлогается.

Ингибиторы протеазы

Боцепревир: при совместном применении лекарства Реатаз® 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в день с боцепревиром в дозе 800 мг три раза в день концентрация атазанавира в крови снижается, в то время как концентрация боцепревира существенно не изменяется.

Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): результат саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Реатаз®. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.

Ритонавир: при совместном применении с препаратом Реатаз® концентрация атазанавира увеличивается.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное использование комбинации Реатаз®/ритонавир с иными ингибиторами протеазы ВИЧ не предлогается.

Другие препараты

Антациды и буферные препараты: при совместном применении с антацидными и буферными лекарствами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Реатаз® надлежит назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов

Антиаритмические препараты

Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с препаратом Реатаз® вероятно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, предлогается следить за концентрацией этих препаратов в плазме.

Комбинация Реатаз®/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности появления серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).

Бета-адреноблокаторы

Атенолол: при одновременном применении лекарства Реатаз® с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекция режима дозирования не требуется.

БКК

Дилтиазем: совместное использование с препаратом Реатаз® приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита®дезацетилдилтиазема. Предлогается снижение дозировки дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.

Другие БКК, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: надлежит соблюдать осторожность при совместном применении, нужно титрование дозировки БКК, контроль ЭКГ.

Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан): бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении лекарства Реатаз® с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация Реатаз®/бозентан может применяться только с ритонавиром.

Ниже приводятся режимы дозирования

1. Назначение бозентана пациентам, принимающим Реатаз®/ритонавир в течение не менее 10 сут: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

2. Назначение комбинации Реатаз®/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приема комбинации Реатаз®/ритонавир. Не раньше чем по прошествии 10 сут после начала приема комбинации Реатаз®/ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин: при совместном применении с препаратом Реатаз® воздействие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Нужно соблюдать осторожность. Надлежит использовать наименьшие эффективные дозировки аторвастатина в комбинациях с препаратом Реатаз® или Реатаз®/ритонавир.

Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействий в комбинациях с препаратом Реатаз® или Реатаз®/ритонавир неизвестен.

Ингибиторы протонной помпы: во время лечения препаратом Реатаз® ингибиторы протонной помпы прописывают только в том случае, если их использование крайне показано.

При совместном применении лекарства Реатаз® 400 мг или комбинации Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) концентрации атазанавира в плазме крови существенно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности лекарства и к развитию резистентости.

Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру предлогается назначать комбинацию Реатаз® 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не предлогается назначать омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: концентрация атазанавира в плазме крови существенно снижалась при совместном применении лекарства Реатаз® 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день, что может приводить к снижению терапевтической активности лекарства или к развитию резистентности. При лечении заболевших, раньше не получавших терапии, Реатаз® 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Но однократная дозировка блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их дозировка не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.

Альтернативно Реатаз® 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, раньше получавших терапию, ежедневная дозировка блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг надлежит использовать один раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта дозировка может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации Реатаз®/ритонавир и тенофовир с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов надлежит использовать следующий режим дозирования: Реатаз® 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и лекарства Реатаз® вероятно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому предлогается мониторинг их концентраций.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты: при совместном применении лекарства Реатаз® с трициклическими антидепрессантами вероятно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Предлогается контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Реатаз®.

Тразодон: при совместном применении тразодона с препаратом Реатаз® или с комбинацией Реатаз®/ритонавир вероятно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении АД и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента СУРЗА4, такими как Реатаз®, надлежит использовать меньшие дозировки тразодона.

Бензодиазепины

Мидазолам: метаболизируется изоферментом CYP3A4. Тем не менее что исследований не проводилось, при совместном применении лекарства Реатаз® и мидазолама возможно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет существенно выше, чем при парентеральном введении. Использование лекарства Реатаз® совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном применении лекарства Реатаз® с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном применении других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом возможно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3–4 раза. При совместном применении лекарства Реатаз® с инъекционным мидазоламом надлежит соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и продолжительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.

Макролидные антибиотики

Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с препаратом Реатаз® концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение QT-интервала, поэтому дозировка антибиотика должна быть снижена на 50%.

Пероральные контрацептивы: этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с препаратом Реатаз® концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают.

Совместное использование комбинации Реатаз®/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом понижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и увеличивет среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации Реатаз®/ритонавир предлогается использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами применяется Реатаз® без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении лекарства Реатаз® и пероральных контрацептивов надлежит соблюдать осторожность, поскольку результат увеличения концентрации прогестогенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистерона вероятно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Предлогается использовать наименьшие эффективные дозировки каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции.

Совместное использование лекарства Реатаз® или комбинации Реатаз®/ритонавир с иными формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с лекарствами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не надлежит использовать в сочетании с препаратом Реатаз®.

Препараты для лечения подагры (колхицин): колхицин считается субстратом изофермента CYP3A4, его результат может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Реатаз®. Рекомендуемые дозировки колхицина при применении одновременно с препаратом Реатаз® приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг — 1-й прием, затем 0,3 мг через час после первого приема. Запрещено использовать данную схему более 3 сут.

Профилактика острых приступов подагры

- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, надлежит понизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день;

- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, надлежит понизить дозу до 0,3 мг через день.

Семейная средиземноморская лихорадка: наибольшая суточная дозировка колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу возможно разделить на 2 приема — по 0,3 мг 2 раза в день.

Противомикобактериальные препараты

Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с препаратом Реатаз® увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов предлогается снижение дозировки рифабутина до 75% обычной дозировки: 150 мг через день или три раза в неделю. Нужен тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов, принимающих рифабутин и Реатаз® или комбинацию Реатаз®/ритонавир; может потребоваться дальнейшая коррекция дозировки рифабутина.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Использование при эректильной дисфункции

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5 вероятно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил — 25 мг не чаще чем каждые 48 ч при применении с ритонавиром или без него; тадалафил — 10 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром или без него; варденафил — 2,5 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще чем каждые 24 ч при применении без ритонавира; нужен мониторинг побочных реакций.

Использование при легочной гипертензии

Силденафил: использование совместно с препаратом Реатаз® при легочной гипертензии противопоказано.

Тадалафил:

- для пациентов, принимающих препарат Реатаз® в течение не менее семи дней, тадалафил прописывают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу возможно увеличить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости);

- для пациентов, принимающих тадалафил, прекратить прием тадалдафила не менее чем за 24 ч до начала приема лекарства Реатаз®. Не раньше чем через 7 сут после начала приема лекарства Реатаз®, возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу возможно увеличить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Противогрибковые препараты

Кетоконазол, итраконазол, вориконазол: изучалось только совместное использование кетоконазола с препаратом Реатаз® без ритонавира; концентрации атазанавира при применении данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Надлежит соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией Реатаз®/ритонавир. Не предлогается совместное использование вориконазола с лекарствами Реатаз® и ритонавир.

Антикоагулянты

Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное использование с препаратом Реатаз® может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Предлогается контролировать MHO.

Ингаляционные/назальные ГКС (взаимодействие с ритонавиром): при совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола существенно снижалась. Совместное использование комбинации Реатаз®/ритонавир с флутиказоном пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов ГКС (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников).

Подобные эффекты возможны и при совместном применении с иными ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, в частности будесонидом. В связи с этим использование комбинации Реатаз®/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или иными ГКС, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов ГКС. При совместном применении лекарства Реатаз® (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Надлежит соблюдать осторожность и, по возможности, использовать препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.

Субстраты других изоферментов цитохрома Р450 (CYP)

Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир — слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Надлежит соблюдать осторожность при совместном применении лекарства Реатаз® (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (в частности, паклитаксел, репаглинид). При применении комбинации Реатаз®/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается.

Опиоидные анальгетики

Бупренорфин: в связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении лекарства Реатаз® или комбинации Реатаз®/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации Реатаз®/ритонавир с бупренорфином существенное изменение концентрации атазанавира в плазме не выявлено; использование той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации Реатаз®/ритонавир и бупренорфина нужен тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозировки бупренорфина.

Способ применения и дозы

Внутрь (в составе комбинированной терапии).

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.

Эффективность и безопасность применения лекарства Реатаз® в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; применение доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут, может изменить профиль безопасности лекарства Реатаз®, поэтому оно не предлогается.

Взрослые

Режим дозирования для пациентов, раньше не получавших антиретровирусную терапию:

- Реатаз® 400 мг один раз в день во время еды;

- Реатаз® 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды.

Режим дозирования для пациентов, раньше получавших антиретровирусную терапию:

Реатаз® 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в день во время еды.

Применение лекарства Реатаз® без ритонавира не предлогается для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом раньше проведенной антиретровирусной терапии.

Дети

Дозировки лекарства Реатаз® для детей от 6 лет и старше рассчитываются по массе тела (см. таблицу ниже); дозировки для детей не должны превышать доз, применяемых для лечения взрослых пациентов. Капсулы Реатаз® назначаются детям в комбинации с ритонавиром (в форме капсул или таблеток). Оба лекарства надлежит принимать одновременно, один раз в день во время еды.

Таблица

Расчет доз лекарства Реатаз® для детей по массе тела

Масса тела, кг	Дозировка лекарства Реатаз®, мг	Дозировка ритонавира, мг
≥15 — <20	150	100
≥20 — <40	200	100
≥40	300	100

Детям в возрасте 13 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, раньше не получавшим антиретровирусную терапию и не переносящим ритонавир, прописывают препарат Реатаз® (без ритонавира) в дозе 400 мг в день во время еды.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозировки не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе, раньше не получавших антиретровирусную терапию, препарат Реатаз® 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и раньше получавшим антиретровирусную терапию, препарат Реатаз® назначать не надлежит.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства Реатаз® без ритонавира пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. При печеночной недостаточности средней степени, предлогается понизить дозу до 300 мг один раз в день. Реатаз® при любых режимах дозирования не надлежит использовать при тяжелой степени печеночной недостаточности. Применение лекарства Реатаз® в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому данную комбинацию не надлежит использовать у этих пациентов.

Пожилые пациенты. Клинические исследования лекарства не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозировки в зависимости от возраста не требуется.

Комбинированная терапия

Диданозин надлежит принимать до еды, а Реатаз® — во время приема пищи, поэтому при комбинированной терапии предлогается принимать диданозин через 2 ч после приема лекарства Реатаз® с пищей.

Тенофовир: предлогается применение комбинации Реатаз® 300 мг и ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром 300 мг (все препараты надлежит принимать один раз в день во время приема пищи). Применение лекарства Реатаз® (без ритонавира) совместно с тенофовиром не предлогается.

Передозировка

Симптомы. В ходе клинических испытаний прием здоровыми добровольцами доз лекарства до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями.

Единственный случай передозировки лекарства ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29,2 г лекарства (дозировка, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные признаки по данным ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки лекарства являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке лекарства Реатаз® надлежит осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков лекарства, назначить активированный уголь.

Диализ неэффективен для выведения лекарства из организма, т.к. атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Особые указания

Пациентов нужно предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем надлежит соблюдать меры предосторожности.

Сахарный диабет/гипергликемия

На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Перераспределение жировой клетчатки

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), похуданием конечностей и лица, увеличением груди, «кушингоидным лицом». Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусом, Pneumocystis jiroveci или туберкулез). Могут потребоваться исследование и соответствующее лечение.

Печеночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат надлежит использовать с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших Реатаз®, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ. Надлежит учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих Реатаз®, может быть вызвано иными заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющийся уровень билирубина, более чем в 5 раз превышающий норму. Если желтуха или пожелтение склер представляют для пациента косметическую проблему, возможно рассмотреть возможность назначения альтернативной препарату Реатаз® антиретровирусной терапии.

Снижение дозировки лекарства Реатаз® не предлогается ввиду отсутствия данных об эффективности сниженных доз.

Удлинение PR интервала

Атазанавир может удлинять PR интервал у некоторых пациентов. Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с нарушениями сердечной проводимости. Надлежит соблюдать осторожность при совместном использовании лекарства Реатаз® с лекарствами, удлиняющими PR интервал (в частности атенолол, дилтиазем, верапамил).

Сыпь

Макулопапулезная сыпь, зачастую от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 нед от начала терапии препаратом Реатаз®. У большинства пациентов сыпь исчезает в течение 2 нед при продолжении терапии. Использование лекарства должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Могут отмечаться также синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и токсическая кожная реакция (DRESS), включающая лекарственную сыпь, эозинофилию и системные симптомы.

Нефролитиаз

В ходе постмаркетинговых исследований по безопасности применения лекарства Реатаз® у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза. При наличии симптомов нефролитиаза надлежит временно прервать терапию или полностью прекратить прием лекарства.

Одновременный прием ГКС

При необходимости приема ГКС предлогается прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон).

Остеонекроз

В нечастых случаях при использовании комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокая масса тела, потребление алкоголя, сопутствующее использование КС). При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении надлежит учитывать возможность развития остеонекроза.

Воздействие на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Специальных исследований по изучению влияния лекарства Реатаз® на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.

Форма выпуска

Капсулы, 150 мг, 200 мг. По 6 капс. в Al/Al блистере. По 10 блистеров помещают в пачку картонную.

Капсулы, 300 мг. По 30 капс. во флаконе из ПЭ высокого давления, укупоренном полипропиленовой крышкой с алюминиевой прокладкой с защитой от вскрытия детьми. По 1 флакону помещают в пачку картонную.

Производитель

Дозы 150/200 мг

Производитель

Бристол-Майерс Сквибб Компани.

4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Вернон.

Индиана 47620, США.

Bristol-Myers Squibb Company.

4601 Highway, 62 East, Mount Vernon

Indiana, 47620 USA.

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная/третичная упаковка), выпускающий контроль качества

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия.

Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy.

Локалита Фонтана дел Черазо, 03012 Ананьи (ФР), Италия.

Localita Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italy.

Доза 300 мг

Производитель и фасовщик (первичная упаковка)

Бристол-Майерс Сквибб Компани.

4601 Хайвэй, 62 Ист, Маунт Вернон.

Индиана 47620, США.

Bristol-Myers Squibb Company.

4601 Highway, 62 East, Mount Vernon

Indiana, 47620 USA.

Упаковщик (вторичная упаковка), выпускающий контроль качества

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л

Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия

Bristol-Myers Squibb S.r.L.

Localita Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italy.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Бристол-Майерс Сквибб Компани

345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США.

Bristol-Myers Squibb Company.

345, Park Avenue, New York, New York, USA

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Бристол-Майерс Сквибб», Россия

105064, Москва, ул. Земляной вал, 9

Тел.: +7 (495) 755-92-67, факс: +7 (495) 755-92-62.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Реатаз®

При температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.