Наименование: Микосист

Действующее вещество

  Флуконазол* (Fluconazole*)

АТХ

J02AC01 Флуконазол

Фармакологическая группа

• Противогрибковое средство [Противогрибковые средства]

Состав

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
флуконазол	50 мг
	100 мг
	150 мг
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 0,3/0,6/0,9 мг; магния стеарат — 1,2/2,4/3,6 мг; тальк — 3,3/6,6/9,9 мг; повидон — 3,6/7,2/10,8 мг; крахмал кукурузный — 12,1/24,2/36,3 мг; лактоза безводная — 49,5/99/148,5 мг
твердая желатиновая капсула
корпус: титана диоксид (C.I.77891, Е171) — 2/2/2%; желатин — до 100/100/100%
крышечка: индигокармин (C.I.73015, Е132) — 0,0086/0,0471/0,2513%; титана диоксид (C.I.77891, Е171) — 4/4/1,5%; желатин — до 100/100/100%

Раствор для инфузий	1 фл.
активное вещество:
флуконазол	200 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 900 мг; вода для инъекций — до 100 мл

Описание лекарственной формы

Содержимое капсул: белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса.

Капсулы 50 мг: твердые желатиновые, размер №4 (Coni-Snap). Крышечка — светло-синяя, непрозрачная (L910); корпус — белый, непрозрачный (L500).

Капсулы 100 мг: твердые желатиновые, размер №2 (Coni-Snap). Крышечка — бирюзовая, непрозрачная (L890); корпус — белый, непрозрачный (L500).

Капсулы 150 мг: твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap). Крышечка — синяя, непрозрачная (L860); корпус — белый, непрозрачный (L500).

Раствор для инфузий: бесцветный или немного окрашенный прозрачный.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - противогрибковое широкого спектра.

Фармакодинамика

Флуконазол — представитель класса производных триазола, считается селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает систему цитохрома Р450 в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает андрогенной активностью. Препарат активен при микозах, вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

Капсулы

После приема внутрь флуконазол нормально всасывается, его биодоступность — 90%. Tmax после приема внутрь до еды 150 мг — 0,5–1,5 ч, а Cmax составляет 90% от концентрации в плазме при в/в введении в дозе 2,5–3,5 мг/кг. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лекарства, принятого внутрь. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозировки. 90%-ная Css достигается к 4–5-му дню лечения препаратом (при приеме 1 раз в сутки). Использование в первый день дозировки, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации флуконазола в плазме, равной 90% значению Css ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 11–12%.

Флуконазол нормально проникает во все биологические жидкости организма.

В роговом слое эпидермиса, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7-й день концентрация в роговом слое кожи — 23,4 мкг/г, а через 1 нед после приема второй дозировки — 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях.

Концентрации лекарства в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной и перитонеальной жидкости аналогичны его концентрации в плазме крови. У заболевших с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его концентрации в плазме.

Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Считается ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Фармакокинетика флуконазола значительно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и клиренсом креатинина.

T1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Флуконазол выводится как правило почками; где-то 80% введенной дозировки выводится почками в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Раствор для инфузий

После в/в введения флуконазол нормально проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации лекарства в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной и перитонеальной жидкости аналогичны его концентрации в плазме крови. У заболевших с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от концентрации в плазме.

Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозировки. 90%-ная Css достигается к 4–5-му дню при ежедневном введении 1 раз в сутки.

Использование в первый день дозировки, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90%-ной Css ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему объему воды в организме. С белками плазмы связывается 11–12% флуконазола. T1/2 — 30 ч. Фармакокинетика флуконазола значительно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и клиренсом креатинина. Флуконазол выводится из организма как правило почками; при этом приблизительно 80% введенной дозировки выводится в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%. Метаболитов в периферической крови не обнаружено.

Показания препарата Микосист®

криптококкоз — криптококковый менингит; криптококковые инфекции легких и кожи; криптококковый сепсис; профилактика рецидивов криптококкоза у заболевших СПИДом; при трансплантации органов или других случаях иммунодефицита;

генерализованный кандидоз — кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей), в т.ч. у заболевших, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза — лечение и профилактика;

кандидозы слизистых оболочек — полости рта, в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов, глотки, пищевода и неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия;

генитальный кандидоз — вагинальный (острый или в хронической рецидивирующей форме); кандидозный баланит (капсулы);

профилактика грибковых инфекций у заболевших со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у заболевших СПИДом;

микозы кожи, включая микозы туловища, паховой области;

капсулы: отрубевидный лишай, онихомикоз, микозы стоп;

глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз и гистоплазмоз у заболевших с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам лекарства или другим близким по структуре азольным соединениям;

одновременное использование терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше) и цизаприда, т.к. оба лекарства удлиняют интервал QT и увеличивают риск развития тяжелых нарушений ритма сердца;

одновременное использование астемизола;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (капсулы);

период лактации.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность; появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное использование флуконазола с рифабутином или иными лекарствами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450; одновременное использование терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием ЛС, вызывающих аритмии); пациенты с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты; беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование флуконазола во время беременности вероятно только в том случае, когда потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Флуконазол определяется в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации противопоказано.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи), бронхиальная астма (чаще при непереносимости ацетилсалициловой кислоты).

Со стороны ССС: увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Взаимодействие

Антикоагулянты. У заболевших, принимающих флуконазол и непрямые антикоагулянты кумаринового ряда, нужен тщательный контроль ПВ, поскольку оно может увеличиваться.

Препараты сульфонилмочевины. Флуконазол при одновременном приеме может удлинять T1/2 производных сульфонилмочевины, поэтому при их совместном использовании надлежит учитывать способность развития гипогликемии.

Фенитоин. Одновременное использование флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени, что требует снижения его дозировки.

Рифампицин. При одновременном приеме рифампицина и флуконазола уменьшается Cmax и T1/2 последнего, поэтому при необходимости сочетанного применения надлежит повысить дозу флуконазола.

Рифабутин. Совместное использование флуконазола и рифабутина сопровождается повышением сывороточной концентрации последнего, вероятно развитие увеита.

Циклоспорин. При совместном использовании флуконазола и циклоспорина предлогается контролировать концентрацию последнего в крови, поскольку она может увеличиваться.

Терфенадин. Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни, аритмий у заболевших, принимающих противогрибковые средства — производные азола в сочетании с терфенадином, их совместный прием противопоказан.

Цизаприд. При одновременном приеме флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии. Одновременный прием противопоказан.

Зидовудин. При сочетанном использовании с флуконазолом вероятно увеличение концентрации зидовудина в плазме крови. Заболевших, принимающих такую комбинацию, надлежит наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Теофиллин. Прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови, следовательно повышается риск развития токсического действия теофиллина и его передозировки.

Мидазолам. Одновременное использование флуконазола и мидазолама приводит к значительному повышению концентрации последнего в плазме крови и риску развития психомоторных реакций.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме флуконазола и гидрохлоротиазида повышается концентрация флуконазола в плазме крови на 40%.

Такролимус. При одновременном приеме флуконазола и такролимуса повышается концентрация последнего в сыворотке крови, что ведет к увеличению риска нефротоксичности.

Нужно соблюдать осторожность при использовании флуконазола у заболевших, одновременно получающих другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в (капельно). Со скоростью не более 20 мг/мин (10 мл).

При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Использование у взрослых

При криптококковых инфекциях обычная дозировка флуконазола составляет 400 мг 1 раз в сутки в первый день лечения, в дальнейшем — по 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием, и зачастую составляет от 6 до 8 нед.

Рекомендуемая продолжительность лечения при терапии криптококкового менингита составляет 10–12 нед после отрицательного результата микробиологического исследования пробы спинномозговой жидкости.

Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у заболевших СПИДом после завершения полного курса первичной терапии флуконазол прописывают больному в дозе не менее 200 мг в сутки в течение длительного периода.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях суточная дозировка флуконазола составляет 400 мг в первые сутки и 200 мг в последующие дни. При необходимости дозировка лекарства может быть увеличена до 400 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинической эффективности.

При тяжелом системном кандидозе — вероятно увеличение дозировки до 800 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от клинической эффективности. Надлежит продолжать не менее 2 нед после получения отрицательной гемокультуры или после исчезновения симптомов заболевания.

При орофарингеальном кандидозе, включая заболевших с нарушениями иммунитета, обычная дозировка флуконазола составляет 50–100 мг/сут в течение 7–14 дней. Для предупреждения рецидивов орофарингеального кандидоза у заболевших СПИДом после завершения полного курса первичной терапии — по 150 мг 1 раз в неделю. В случае необходимости лечение может быть продлено, особенно при тяжелых нарушениях иммунитета.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол зачастую прописывают по 50 мг/сут в течение 14 дней в сочетании с антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях, в частности при эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек суточная дозировка составляет 50–100 мг в течение 14–30 дней.

При тяжелом кандидозе слизистых оболочек — 100–200 мг/сут.

Для предупреждения грибковых инфекций у заболевших со злокачественными новообразованиями дозировка флуконазола должна составлять 50 мг/сут до тех пор, пока пациент находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической или лучевой терапии.

При вагинальном кандидозе — 150 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4–12 мес, иногда может потребоваться более частое использование.

При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол прописывают однократно в дозе 150 мг внутрь (капсулы).

Для предупреждения кандидоза рекомендуемая дозировка флуконазола составляет 50–400 мг/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, в частности у заболевших с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая дозировка составляет 400 мг/сут. Флуконазол прописывают за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи (в т.ч. кандидозы), включая микозы стоп, кожи, паховой области рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг/сут. Продолжительность терапии в обычных случаях составляет 2–4 нед, но при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия — до 6 нед (капсулы).

При отрубевидном лишае — 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья дозировка 300 мг/нед, в то время как в части случаев оказывается достаточно однократного приема 300 мг; альтернативной схемой лечения считается использование по 50 мг/сут в течение 2–4 нед (капсулы).

При онихомикозе рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение надлежит продолжать до замещения инфицированного ногтя здоровым. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно (капсулы).

При глубоких эндемических микозах может потребоваться использование лекарства в дозе 200–400 мг/сут в течение 2 лет. Продолжительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11–24 мес при кокцидиоидозе; 2–17 мес при паракокцидиоидозе и 3–17 мес при гистоплазмозе.

Использование у детей

Продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не надлежит использовать в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол используют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая дозировка флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная дозировка 6 мг/кг с целью более быстрого достижения Css.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая дозировка составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для предупреждения грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат прописывают по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У новорожденных флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 нед жизни препарат прописывают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3–4 нед жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Использование у пожилых пациентов

При отсутствии нарушений функции почек надлежит придерживаться обычных рекомендаций по дозированию лекарства. Для заболевших с нарушениями функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) режим дозирования надлежит скорректировать, как указано ниже.

Использование у заболевших с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится в основном почками в неизмененном виде. При однократном использовании флуконазола изменения дозировки не требуется. При необходимости курса лечения у заболевших (включая детей) с нарушенной функцией почек надлежит первоначально назначить ударную дозу от 50 до 400 мг. В дальнейшем суточную дозу (в зависимости от показания) определяют по следующей методике: при Cl креатинина >50 мл/мин — 100% от рекомендуемой дозировки 1 раз в сутки; при Cl креатинина <50 мл/мин (без диализа) — 50% один раз в сутки; больным, находящимся на постоянном диализе, — 100% после каждого сеанса диализа.

Дополнительно для раствора для инфузий

Раствор для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в глюкозе, раствор натрия гидрокарбоната (0,9%), раствор натрия хлорида.

Инфузии флуконазола возможно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя одну из перечисленных выше жидкостей.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея; в тяжелых случаях могут отмечаться судороги, галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ). После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови уменьшается приблизительно на 50%.

Особые указания

Лечение флуконазолом нужно продолжать до возникновения клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Поскольку флуконазол выводится в основном почками, надлежит соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью. При длительном лечении флуконазолом дозирование должно осуществляться с учетом клиренса креатинина. В нечастых случаях использование флуконазола сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. и с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Нужно контролировать функцию печени. При появлении признаков поражения печени, которые могут быть связаны с приемом флуконазола, препарат надлежит отменить.

На фоне приема лекарства у заболевших отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую возможно связать с применением флуконазола, препарат надлежит отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их надлежит тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Нужно соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с рифабутином или иными лекарствами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Нужно контролировать ПВ у пациентов, одновременно получающих флуконазол и непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

Воздействие на возможность управлять автомобилем и работать с иными механическими средствами. Пациентам надлежит соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с техникой, поскольку во время лечения флуконазолом может возникать головокружение.

Форма выпуска

Капсулы, 50 мг, 100 мг и 150 мг.

Капсулы 50 мг — в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой по 7 шт. 1 блистер в картонной пачке.

Капсулы 100 мг — в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой по 7 шт. 4 блистера в картонной пачке.

Капсулы 150 мг — в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой 1 шт. 1, 2 или 4 блистера в картонной пачке.

Раствор для инфузий, 2 мг/мл. В стеклянном флаконе (1-го гидролитического класса) с пробкой из серой бромбутиловой резины с комбинированной крышкой flip-off из ферросплава (алюминий, железо, кремний) и зеленого полипропилена по 100 мл. 1 фл. и один пластиковый держатель для капельниц в картонной пачке.

Производитель

ОАО «Гедеон Рихтер». 1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.

Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Капсулы: без рецепта.

Раствор для инфузий: по рецепту.

Условия хранения препарата Микосист®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Микосист®

5 лет.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.