Метализе

Наименование: Метализе

Действующее вещество

Тенектеплаза (Tenecteplase)

АТХ

B01AD11 Тенектеплаза

Фармакологическая группа

Фибринолитики

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения	1 фл.
тенектеплаза	30 мг (6 тыс. ЕД*)
вспомогательные вещества: аргинин; фосфорная кислота 85%; полисорбат 20
растворитель: вода для инъекций — 6 мл

во флаконах бесцветного стекла типа I с пластмассовой защитной крышкой серого цвета, в комплекте с растворителем в пластмассовом шприце, одноразовой иглой и адаптером по 30 мг; в пачке картонной 1 флакон.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения	1 фл.
тенектеплаза	40 мг (8 тыс. ЕД*)
вспомогательные вещества: аргинин; фосфорная кислота 85%; полисорбат 20
растворитель: вода для инъекций — 8 мл

во флаконах бесцветного стекла типа I с пластмассовой защитной крышкой желто-зеленого цвета, в комплекте с растворителем в пластмассовом шприце, одноразовой иглой и адаптером по 40 мг; в пачке картонной 1 флакон.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения	1 фл.
тенектеплаза	50 мг (10 тыс. ЕД*)
вспомогательные вещества: аргинин; фосфорная кислота 85%; полисорбат 20
растворитель: вода для инъекций — 10 мл
1 мл готового раствора = 5 мг (1 тыс. ЕД*)

во флаконах бесцветного стекла типа I с пластмассовой защитной крышкой красного цвета, в комплекте с растворителем в пластмассовом шприце, одноразовой иглой и адаптером по 50 мг; в пачке картонной 1 флакон.

* Активность тенектеплазы измеряется в единицах действия (ЕД), рассчитанных с использованием специального стандарта активности тенектеплазы и несовместимых с единицами измерения других тромболитических средств.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или бледно-желтой массы, почти без запаха.

Характеристика

Фибринолитический препарат, рекомбинантный активатор плазминогена, генетически модифицированный.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - фибринолитическое.

Фармакодинамика

Тенектеплаза — рекомбинантный фибринспецифический активатор плазминогена, считается производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках.

Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое употребление α2-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с последующим повышением концентрации системного плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена. В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозировки тенектеплазы (10000 ЕД, эквивалентно 50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, концентрации плазминогена — менее чем на 25%, а использование алтеплазы приводило к снижению концентрации фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Через 30 дней после начала применения Метализе® антитела к тенектеплазе не были выявлены.

Ангиографические данные показывают, что однократное в/в введение тенектеплазы способствует реканализации артерии, вследствие тромбоза которой развился острый инфаркт миокарда. Этот результат считается дозозависимым. Использование тенектеплазы уменьшает уровень смертности от инфаркта миокарда (на 6,2% через 30 дней). При применении тенектеплазы частота кровотечений (исключая внутричерепные) составляет 26,4% (ниже, чем при применении алтеплазы — 28,9%). Поэтому потребность в трансфузионной терапии при применении тенектеплазы значительно ниже (4,3% в группе тенектеплазы и 5,5% в группе алтеплазы). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,93% в группе тенектеплазы и 0,94% в группе альтеплазы. В случаях, когда лечение было начато позже чем через 6 ч после возникновения симптомов инфаркта миокарда, использование тенектеплазы (по сравнению с алтеплазой) имело преимущества по показателям 30-дневной смертности (4,3% в группе тенектеплазы и 9,6% в группе алтеплазы), частоты инсульта (0,4% и 3,3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0% и 1,7% соответственно).

Фармакокинетика

Метаболизм и выведение

Тенектеплаза выводится из кровотока путем связывания с рецепторами в печени и деградации с образованием незначительных пептидов.

После однократной инъекции тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечено двухфазное выведение антигена тенектеплазы из плазмы крови. При применении лекарства в терапевтических дозах зависимости от характера выведения тенектеплазы от введенной дозировки не замечено.

Начальный T1/2 — (24±5,5) мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что в 5 раз больше T1/2 естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный T1/2 — (129±87) мин; плазменный клиренс — (119±49) мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение показателя плазменного клиренса, с увеличением возраста отмечается уменьшение этого показателя. У женщин показатели плазменного клиренса зачастую ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщин.

Тенектеплаза выводится с желчью, поэтому предполагается, что при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики.

Исследования фармакокинетики при нарушениях функции печени не проводились.

Показания препарата Метализе®

Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда.

Противопоказания

повышенная чувствительность к тенектеплазе или другому компоненту лекарства;

заболевания, сопровождающиеся значительными кровотечениями в течение последних 6 мес;

геморрагический диатез;

одновременный прием пероральных антикоагулянтов (МНО >1,3);

заболевания ЦНС в анамнезе (новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге);

тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

крупные оперативные вмешательства, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 мес (в т.ч. травма в сочетании с острым инфарктом миокарда в настоящее время), недавно перенесенная ЧМТ;

длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>2 мин) в течение последних 2 нед;

тяжелое нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит;

диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие геморрагические заболевания глаз;

язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

аневризма артерии или наличие артериального/венозного порока развития сосудов;

новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;

острый панкреатит.

При назначении Метализе® надлежит тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения в следующих случаях:

сАД >160 мм рт. ст.;

инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе;

недавно перенесенное кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей (в течение последних 10 дней);

цереброваскулярные заболевания;

недавно выполненная в/м инъекция (в течение последних 2 дней);

пожилой возраст старше 75 лет;

низкая масса тела (<60 кг).

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыт применения Метализе® при беременности отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.

При необходимости назначения лекарства в случае развития острого инфаркта миокарда при беременности или в период лактации (грудного вскармливания) надлежит соотнести предполагаемую пользу для матери и степень возможного риска для плода или ребенка.

Побочные действия

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом, связанным с применением Метализе®, считается кровотечение. Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две большие группы:

- наружное (в основном из мест пункций кровеносных сосудов);

- внутренние: желудочно-кишечные, легочные и кровотечения из мочеполовых путей, гемоперикард, кровоизлияния в забрюшинное пространство и головной мозг (с развитием соответствующих неврологических симптомов, таких как заторможенность, афазия, судороги). У пациентов с инсультом и внутричерепным кровоизлиянием описаны случаи смерти и стойкой инвалидизации.

Очень часто (>1/10) — наружные кровотечения (зачастую из мест пункций или из поврежденных кровеносных сосудов), реперфузионные аритмии, снижение АД.

Часто (>1/100, однако <1/10) — экхимозы, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, кровотечение из мочеполовых путей, повышение температуры тела, необходимость в переливании крови.

Нечасто (>1/1000, однако <1/100) — внутричерепное кровоизлияние, тромбоэмболии, легочное кровотечение, кровоизлияние в забрюшинное пространство, анафилактоидные реакции (сыпь, крапивница, бронхоспазм, отек гортани).

Редко (>1/10000, однако <1/1000) — гемоперикард.

Очень редко (<1/10000) — эмболизация кристаллами холестерина.

Взаимодействие

Нет данных о наличии клинически значимого взаимодействия Метализе® с иными лекарствами, часто применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Лекарственные препараты, изменяющие коагуляционные свойства крови, а также препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, могут увеличивать риск развития кровотечения, если они используются до, одновременно или после назначения Метализе®.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Инъекционный раствор Метализе® не надлежит смешивать с иными лекарственными лекарствами.

Способ применения и дозы

В/в. Дозировка лекарства рассчитывается в зависимости от массы тела; наибольшая дозировка не должна превышать 10000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем раствора для введения необходимой дозировки рассчитывается по таблице.

Масса тела пациента, кг	Тенектеплаза, ЕД	Тенектеплаза, мг	Объем приготовленного раствора, мл
<60	6000	30	6
≥60, однако <70	7000	35	7
≥70, однако <80	8000	40	8
≥80, однако <90	9000	45	9
≥90	10000	50	10

Необходимая дозировка лекарства вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5–10 с. Установленный раньше катетер для в/в введения только 0,9% раствора натрия хлорида может быть использован для введения Метализе®. После введения Метализе® катетер нужно промыть перед дальнейшим его использованием для введения других ЛС.

Для эффективности терапии Метализе® нужно использование ацетилсалициловой кислоты и гепарина. Эти препараты надлежит вводить сразу же после установления диагноза острого инфаркта миокарда для предотвращения тромбообразования.

Использование ацетилсалициловой кислоты нужно начинать сразу после выявления симптомов острого инфаркта миокарда и продолжать, по меньшей мере, до выписки пациента из стационара. Рекомендуемая начальная дозировка для приема внутрь — 150–325 мг/сут. Если больной не может проглатывать таблетки, начальная дозировка 150–250 мг ацетилсалициловой кислоты может быть введена в/в. Дозировка ацетилсалициловой кислоты в последующие дни определяется лечащим врачом.

Введение гепарина нужно начать сразу после подтверждения диагноза острого инфаркта миокарда и продолжать, по меньшей мере, в течение 24 ч. Дозировка гепарина рассчитывается в зависимости от массы тела. Для пациентов с массой тела 67 кг и менее начальная однократная дозировка гепарина для в/в струйного введения не должна превышать 4000 ЕД с последующим инфузионным введением гепарина со скоростью 800 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела более 67 кг начальная однократная дозировка гепарина для в/в струйного введения не должна превышать 5000 ЕД с последующим инфузионным введением гепарина со скоростью 1000 ЕД/ч. Не надлежит назначать начальную дозу гепарина для в/в струйного введения пациентам, уже получающим гепарин. Скорость инфузионного введения гепарина должна быть отрегулирована для поддержания показателя АЧТВ на уровне 50–75 с (в 1,5–2,5 раза выше контрольного времени или содержание гепарина в плазме 0,2–0,5 ЕД/мл).

Приготовление раствора для в/в введения

Для растворения Метализе® нужно добавить полный объем воды для инъекций, содержащийся в прилагаемом шприце, во флакон с порошком.

1. Убедитесь, что флакон имеет объем, достаточный для приготовления раствора лекарства в соответствии с массой тела пациента.

2. Проверьте целостность крышки флакона.

3. Откройте защитную крышку флакона.

4. Удалите защитный колпачок со шприца. Затем сразу же навинтите прилагаемый шприц на адаптер для флакона и проткните острием адаптера пробку флакона в центре.

5. Медленно нажимая на поршень шприца, добавьте во флакон воду для инъекций, избегайте возникновения пены.

6. Растворите порошок, осторожно вращая флакон.

7. Приготовленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Для введения может быть использован только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.

8. Непосредственно перед применением переверните флакон с присоединенным к нему шприцем таким образом, чтобы шприц находился внизу.

9. Наберите в шприц необходимый объем приготовленного раствора, рассчитанный в зависимости от массы тела пациента.

10. Отсоедините шприц от адаптера флакона.

11. Метализе® надлежит вводить в/в в течение 5–10 с. Для введения Метализе® не надлежит применять катетер, через который проводилось введение декстрозы (глюкозы).

12. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Разведение лекарства возможно также осуществлять с помощью прилагаемой иглы.

Передозировка

Симптомы: при передозировке лекарства вероятно увеличение риска развития кровотечения.

Лечение: в случае продолжительного значительного кровотечения может потребоваться переливание крови.

Особые указания

Назначение Метализе® должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и способность контроля ее эффективности. Это не исключает способность применения Метализе® на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, введение Метализе® предлогается проводить в условиях, когда есть в наличии стандартное реанимационное оборудование и ЛС.

Наиболее частым осложнением, связанным с применением Метализе®, считается кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения Метализе® вероятно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного появления кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Надлежит избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Метализе®. В случае появления серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть срочно прекращено. Надлежит помнить о возможности назначения протамина, если гепарин был назначен в течение 4 ч до появления кровотечения. В нечастых случаях, когда перечисленные меры консервативного лечения являются неэффективными, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Вероятно также применение антифибринолитических средств.

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией.

Опыт применения антагонистов гликопротеина IIb/IIIa в течение первых 24 ч после начала лечения отсутствует.

Применение Метализе® может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Но опыт повторного применения Метализе® отсутствует.

Физические и химические свойства приготовленного раствора стабильны в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C и в течение 8 ч при температуре 30 °C. С микробиологической точки зрения раствор надлежит применять сразу после приготовления. Если раствор не был сразу использован, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность врача, назначающего препарат. Зачастую срок хранения не превышает 24 ч при температуре от 2 до 8 °C и 8 ч — 30 °C.

Условия хранения препарата Метализе®

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Метализе®

2 года. Растворитель — 3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.