ЛАМИКТАЛ™, GlaxoSmithKline Export
Наименование: ЛАМИКТАЛ™, GlaxoSmithKline Export
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ламотригин – это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается где-то через 2,5 ч. Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом считается N-глюкуронид. Средний Т½ у взрослых составляет 29 ч. Ламиктал имеет линейный фармакокинетический профиль. Выводится в основном в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, в основном с мочой. Т½ у детей меньше, чем у взрослых.
Специальные группы пациентов
Дети. Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с высшими показателями у детей в возрасте младше 5 лет. Т½ ламотригина у детей зачастую короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 ч, при одновременном использовании с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до периода 45–50 ч при одновременном использовании исключительно с вальпроатом.
Пациенты приклонного возраста. Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавших как пациентов приклонного возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, установлено, что клиренс ламотригина не изменился до клинически значимого показателя. После однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% c 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 нед лечения составило 10% от 41 до 37 мл/мин между группами молодого и приклонного возраста. К тому же фармакокинетика ламотригина была изучена у 12 здоровых пожилых пациентов, которым назначали однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов приклонного возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов непожилого возраста после получения ими однократной дозировки 30–450 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью. 12 добровольцам с хронической почечной недостаточностью, а также 6 пациентам, находящимся на гемодиализе, назначали одинаковую дозу — 100 мг ламотригина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Т½ из плазмы крови составлял 42,9 ч (ХПН), 57,4 ч (период между гемодиализом) и 13,0 ч (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (5,6–35,1) присутствующего в организме количества ламотригина уменьшалось в течение 4 сессий гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозировки Ламиктала должно базироваться на режиме приема пациентом противоэпилептических препаратов, снижение поддерживающей дозировки может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетическое обследование однократной дозировки проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью печеночной недостаточности и у 12 здоровых пациентов контрольной группы. Среднее значение явного клиренса ламотригина составляло 0,31; 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В, и С (по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов контрольной группы. Зачастую начальная, высокая и поддерживающая дозировки должны быть снижены где-то на 50% у пациентов с умеренной степенью (степень В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточности. Высокую и поддерживающую дозировки нужно корректировать в зависимости от реакции на лечение.
Состав и форма выпуска
табл. 25 мг, № 30
| Ламотригин | 25 мг |
№ UA/0452/02/01 от 25.05.2010 до 25.05.2015
табл. 50 мг, № 30
| Ламотригин | 50 мг |
№ UA/0452/02/02 от 25.05.2010 до 25.05.2015
табл. 100 мг, № 30
| Ламотригин | 100 мг |
№ UA/0452/02/03 от 25.05.2010 до 25.05.2015
табл. дисперг. 5 мг блистер, № 28
| Ламотригин | 5 мг |
№ UA/0452/01/01 от 30.12.2013 до 30.12.2018
табл. дисперг. 25 мг блистер, № 28
| Ламотригин | 25 мг |
№ UA/0452/01/02 от 30.12.2013 до 30.12.2018
табл. дисперг. 50 мг блистер, № 28
| Ламотригин | 50 мг |
№ UA/0452/01/03 от 30.12.2013 до 30.12.2018
табл. дисперг. 100 мг блистер, № 28
| Ламотригин | 100 мг |
№ UA/0452/01/04 от 30.12.2013 до 30.12.2018
Показания
эпилепсия
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: в качестве монотерапии или дополнительной терапии при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет: в качестве дополнительной терапии эпилепсии, в частности при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов возможно прекратить и продолжить монотерапию Ламикталом.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярные расстройства у взрослых (в возрасте старше 18 лет). Для профилактики эпизодов эмоциональных нарушений, в основном для профилактики депрессивных эпизодов у заболевших с биполярными расстройствами.
Применение
Ламиктал таблетки надлежит глотать, не разжевывая и не разламывая.
Ламиктал в таблетках, которые диспергируются, растворяют в небольшом количестве воды (достаточном для покрытия всей таблетки) или принимают целыми, запивая водой.
Если назначенная дозировка Ламиктала, в частности, для применения у детей (только эпилепсия) или пациентов с печеночной недостаточностью, не соответствует количеству действующего вещества в целой таблетке, нужно назначить минимальную эффективную дозу, соответствующую целой таблетке.
Эпилепсия
Монотерапия. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (табл. 1). Начальная дозировка Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем прописывают в дозе 50 мг/сут на протяжении следующих 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозировки до 500 мг/сут.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (табл. 2). Начальная дозировка Ламиктала для лечения типичных малых эпилептических припадков составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в течение 2 нед, затем принимают 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в течение последующих 2 нед. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая дозировка равна 1–10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться использование более высокой дозировки. В связи с риском развития сыпи не надлежит превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
Комбинированная терапия
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (см. табл. 1). Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами), начальная дозировка Ламиктала составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед и 25 мг ежедневно на протяжении следующих 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 25–50 мг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Для заболевших, принимающих другие противоэпилептические препараты или препараты, являющиеся индукторами глюкуронизации ламотригина, в сочетании с иными противоэпилептическими лекарствами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная дозировка Ламиктала составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 100 мг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. У некоторых пациентов может потребоваться повышение дозировки до 700 мг/сут.
Для пациентов, принимающих другие препараты, значительно не индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная дозировка Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение последующих 2 нед. После этого дозу нужно повышать (максимально на 50–100 мг/сут) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка — 100–200 мг/сут в 1 или 2 приема.
Таблица 1 Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет
| Режим лечения | 1-я и 2-я недели | 3-я и 4-я недели | Поддерживающая дозировка | |
|---|---|---|---|---|
| Монотерапия | 25 мг/сут (1 прием) | 50 мг/сут (1 прием) | 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки до 50–100 мг каждые 1–2 нед | |
| Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты | 12,5 мг/сут (прием по 25 мг через день) | 25 мг/сут (1 прием) | 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки на 25–50 мг каждые 1–2 нед | |
| Комбинированная терапия без вальпроата натрия | Эту схему лечения надлежит использовать c: •фенитоином, •карбамазепином, •фенобарбиталом, •примидоном или иными индукторами глюкуронизации ламотригина | 50 мг/сут (1 прием) | 100 мг/сут (2 приема) | 200–400 мг/сут (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки на 100 мг каждые 1–2 нед |
| Эту схему лечения надлежит использовать в отношении других препаратов, значительно не индуцирующих/ингибирующих глюкуронизацию ламотригина | 25 мг/сут (1 прием) | 50 мг/сут (1 прием) | 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки до 50–100 мг каждые 1–2 нед | |
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином неизвестно, предлогается использовать такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом.
В связи с риском появления сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего ее повышения запрещено превышать.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. табл. 2). Для детей, получающих вальпроат натрия в сочетании с иными противоэпилептическими лекарствами или без них, начальная дозировка Ламиктала составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки в 1 прием на протяжении 2 нед, затем — 0,3 мг/кг/сут за 1 прием на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (не более чем на 0,3 мг/кг массы тела каждые 1–2 нед) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая дозировка составляет 1–5 мг/кг в 1–2 приема (наибольшая — 200 мг/сут).
Для детей, получающих другие противоэпилептические препараты или препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина, в сочетании с иными противоэпилептическими лекарствами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная дозировка Ламиктала составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема на протяжении 2 нед, затем — 1,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая дозировка составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).
Для детей, принимающих другие препараты, значительно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная дозировка Ламиктала составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема на протяжении следующих 2 нед. После этого дозировка должна повышаться (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая дозировка составляет 1–10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Наибольшая дозировка — 200 мг/сут.
Для правильного расчета поддерживающей дозировки нужно контролировать массу тела ребенка.
Таблица 2 Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная дозировка в мг/кг массы тела в сутки)
| Режим лечения | 1-я и 2-я недели | 3-я и 4-я недели | Поддерживающая дозировка | |
|---|---|---|---|---|
| Монотерапия типичных абсансов | 0,3 мг/кг (1–2 приема) | 0,6 мг/кг (1–2 приема) | 1–10 мг/кг (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки по 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед, максимум — 200 мг/сут | |
| Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты | 0,15 мг/кг* (1 прием) | 0,3 мг/кг (1 прием) | 1–5 мг/кг (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки по 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед, максимум — 200 мг/сут | |
| Комбинированная терапия без вальпроата натрия | Эта схема лечения должна применяться c: •фенитоином; •карбамазепином; •фенобарбиталом; •примидоном или иными индукторами печеночных ферментов | 0,6 мг/кг (в 2 приема) | 1,2 мг/кг (в 2 приема) | 5–15 мг/кг (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозировки по 1,2 мг/кг каждые 1–2 нед, максимум — 400 мг/сут |
| Эту схему лечения надлежит использовать в отношении других препаратов, значительно не индуцирующих/ингибирующих глюкуронизацию ламотригина | 0,3 мг/кг (в 1–2 приема) | 0,6 мг/кг (в 1–2 приема) | 1–10 мг/кг (в 1–2 приема) достигается постепенным повышением дозировки по 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед, максимум — 200 мг/сут | |
*При необходимости приема рассчитанной дозировки 2,5–5 мг допускается прием 5 мг Ламиктала через день в течение первых 2 нед. Если рассчитанная дозировка <2,5 мг, принимать Ламиктал не предлогается.
Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином неизвестно, предлогается использовать такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом.
Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего ее повышения не надлежит превышать.
Надлежит иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток Ламиктала в дозе 2 мг правильно начать лечение у детей с массой тела <17 кг невозможно.
Дети в возрасте до 2 лет. Воздействие ламотригина в роли монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 мес не изучали. Эффективность и безопасность ламотригина в роли дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет не установлена. Поэтому препарат не предлогается использовать у этой возрастной категории.
Общие рекомендации при лечении эпилепсии. При отмене лечения сопутствующими противоэпилептическими лекарствами для достижения монотерапии Ламикталом или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов надлежит оценить возможное воздействие на фармакокинетику ламотригина.
Биполярные расстройства
Взрослые. В связи с риском появления сыпи не надлежит превышать начальную дозу и темпы ее повышения.
Ламиктал предлогается принимать пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов.
Надлежит придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозировки ламотригина до достижения поддерживающей дозировки на протяжении 6 нед (табл. 3), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены с учетом клинической целесообразности (табл. 4).
Надлежит рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью профилактики маниакальных эпизодов, так как эффективность применения Ламиктала при маниакальном синдроме точно не установлена.
Таблица 3 Рекомендуемая схема повышения дозировки ламотригина для достижения поддерживающей суточной дозировки при лечении взрослых (18 лет и старше) с биполярными нарушениями
| Режим лечения | 1–2-я недели | 3–4-я недели | 5-я неделя | Поддерживающая дозировка* (6-я неделя) |
|---|---|---|---|---|
| а) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотригина, в частности с вальпроатом | 12,5 мг (25 мг через день) | 25 мг (1 раз в сутки) | 50 мг (1 раз в сутки или в 2 приема) | 100 мг (1 раз в сутки или в 2 приема) (наибольшая суточная дозировка 200 мг) |
| б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотригина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения нужно использовать c: • фенитоином; • карбамазепином; • фенобарбиталом; • примидоном или иными индукторами глюкуронизации ламотригина | 50 мг (1 раз в сутки) | 100 мг (в 2 приема) | 200 мг (в 2 приема) | 300 мг на 6-й неделе, повышая в случае необходимости до 400 мг/сут на 7-й неделе (в 2 приема) |
| в) Монотерапия ламотригином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, значительно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина | 25 мг (1 раз в сутки) | 50 мг (1 раз в сутки или в 2 приема) | 100 мг (1 раз в сутки или в 2 приема) | 200 мг (от 100 до 400 мг) (1 раз в сутки или в 2 приема) |
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, надлежит использовать схему повышения дозировки, рекомендованную для одновременного применения с вальпроатом.
*Поддерживающая дозировка может быть изменена в зависимости от клинического ответа на терапию.
а) Дополнительная терапия лекарствами — ингибиторами глюкуронизации ламотригина, в частности вальпроатом. Начальная дозировка для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, в частности вальпроат, составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем — по 50 мг 1 раз в сутки следующие 2 нед. Дозу надлежит увеличить до 50 мг/сут (в 1–2 приема) на 5-й неделе. Зачастую для достижения оптимального ответа используют препарат в дозе 100 мг/сут (в 1–2 приема). В зависимости от клинического состояния пациента при необходимости дозировка лекарства может быть повышена до максимальной — 200 мг/сут.
б) Дополнительная терапия лекарствами — индукторами глюкуронизации ламотригина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему надлежит использовать с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или иными индукторами глюкуронизации ламотригина. Начальная дозировка для пациентов, принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина, и не принимающих вальпроат, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем — по 100 мг/сут (в 2 приема) следующие 2 нед. Дозу надлежит увеличить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Дозировка может быть повышена до 300 мг/сут на 6-й неделе, но обычной дозой для достижения оптимального ответа считается 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.
в) Монотерапия ламотригином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих препараты, значительно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Начальная дозировка составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем — по 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) следующие 2 нед. Дозу надлежит увеличить до 100 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Зачастую для достижения оптимального ответа используют препарат в дозе 200 мг/сут (в 1–2 приема), но при проведении клинических испытаний препарат применяли в дозах 100–400 мг.
После достижения необходимой поддерживающей дозировки другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведенной ниже схемой (см. табл. 4).
Таблица 4 Поддерживающая дозировка при биполярных нарушениях с дальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств
| Режим лечения | 1-я неделя, мг | 2-я неделя, мг | С 3-й недели*, мг |
|---|---|---|---|
| а) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотригина, в частности вальпроата | Удвоить поддерживающую дозу, не превышая 100 мг/нед, в частности поддерживающая дозировка 100 мг/сут будет повышена в 1-ю неделю до 200 мг/сут | Поддерживать эту дозу 200 мг/сут (распределенную на 2 приема) | |
| б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотригина в зависимости от дозировки. Эту схему лечения нужно использовать c: •фенитоином; •карбамазепином; •фенобарбиталом; •примидоном или иными индукторами глюкуронизации ламотригина | 400 | 300 | 200 |
| 300 | 225 | 150 | |
| 200 | 150 | 100 | |
| в) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, значительно не угнетающих или индуцирующих глюкуронизацию ламотригина | Поддерживать дозу, полученную при повышении дозировки (200 мг/сут), распределенную на 2 приема (100–400 мг) | ||
*Дозировка может быть повышена до 400 мг/сут.
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, нужно использовать режим терапии, при котором сохраняется дозировка Ламиктала, ее коррекция проводится на основе клинического состояния.
а) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотригина, в частности вальпроата. Необходимая поддерживающая дозировка ламотригина должна быть удвоена и сохранена на этом уровне после прекращения приема вальпроата.
б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотригина в зависимости от дозировки. Эта схема лечения должна применяться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с иными индукторами глюкуронизации ламотригина. Дозировка ламотригина должна быть постепенно снижена на протяжении 3 нед после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.
в) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, значительно не действующих на индукцию или ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Должна сохраняться дозировка, достигнутая после ее повышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. Клинического опыта изменения дозировки ламотригина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована следующая схема (табл. 5).
Таблица 5 Изменение дозировки ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов
| Режим лечения | Поддерживающая дозировка ламотригина, мг/сут | 1-я неделя, мг/сут | 2-я неделя, мг/сут | С 3-й недели, мг/сут |
|---|---|---|---|---|
| Дополнительное назначение ингибиторов глюкуронизации ламотригина, в частности вальпроата, в зависимости от дозировки ламотригина | 200 | 100 | Поддерживать эту дозу (100) | |
| 300 | 150 | Поддерживать эту дозу (150) | ||
| 400 | 200 | Поддерживать эту дозу (200) | ||
| Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотригина больным, не принимающим вальпроат, в зависимости от дозировки ламотригина. Эта схема лечения должна применяться с: •фенитоином; •карбамазепином; •фенобарбиталом; •примидоном или с иными индукторами глюкуронизации ламотригина | 200 | 200 | 300 | 400 |
| 150 | 150 | 225 | 300 | |
| 100 | 100 | 150 | 200 | |
| Дополнительное назначение других препаратов, которые значительно не подавляют или индуцируют глюкуронизацию ламотригина | Поддерживать дозу, достигнутую после режима повышения дозировки (200) (100–400) | |||
Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с невыясненным влиянием на фармакокинетику ламотригина, нужно использовать режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения вальпроата.
Прекращение приема ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами. Не отмечали повышения частоты, степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены лекарства по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием лекарства возможно сразу без постепенного снижения дозировки.
Дети и подростки (до 18 лет). Ламиктал не показан для применения у детей и подростков с биполярными расстройствами в возрасте младше 18 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Эффективность и безопасность применения Ламиктала у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.
Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) Начало лечения ламотригином у пациентов, принимающих гормональные контрацептивы. Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости в коррекции дозировки ламотригина в случае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышают по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотригин добавляется к вальпроату (ингибитор глюкуронизации ламотригина) или к индуктору глюкуронизации ламотригина, или ламотригин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотригина (см. табл. 1 и 3).
б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, принимающих поддерживающие дозировки ламотригина и не принимающих индукторы его глюкуронизации. Поддерживающую дозу ламотригина в большинстве случаев нужно увеличить в 2 раза.
Предлогается, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотригина повышали от 50 до 100 мг/сут каждую неделю согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение. Повышение дозировки не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое повышение дозировки не будет нужно.
в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, принимающих поддерживающие дозировки ламотригина и не принимающих препараты — индукторы его глюкуронизации. Поддерживающую дозу ламотригина в большинстве случаев нужно понизить до 50%.
Предлогается суточную дозу ламотригина снижать постепенно на 50–100 мг каждую неделю (не более 25% общей дозировки за неделю) на протяжении 3 нед, если согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение не будет указано иначе.
Использование вместе с атазанавиром/ритонавиром. Хотя использование атазанавира/ритонавира уменьшает концентрацию ламотригина в плазме крови, изменять рекомендованные схемы повышения дозировки Ламиктала не требуется, основываясь на использовании атазановира/ритонавира. Повышение дозировки должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения Ламиктала: или Ламиктал прилагается к препарату (ингибитору глюкуронизации ламотригина) или индуктору глюкуронизации ламотригина, или Ламиктал добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотригина.
У пациентов, которые уже используют поддерживающие дозировки Ламиктала и не используют индукторы глюкуронизации, дозу Ламиктала возможно повышать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, либо снижать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). В изменении дозировки нет необходимости. Фармакокинетика ламотригина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Печеночная недостаточность. Начальная дозировка, повышение дозировки и поддерживающая дозировка должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной (степень В по шкале Чайлд-Пью) и на 75% — с тяжелой (степень С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Повышение дозировки и поддерживающую дозу корректируют согласно клиническому эффекту.
Почечная недостаточность. При назначении лекарства больным с почечной недостаточностью нужно соблюдать осторожность. При лечении заболевших с терминальной стадией почечной недостаточности начальная дозировка ламотригина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения; при лечении заболевших со значительной почечной недостаточностью надлежит снижать поддерживающую дозу ламотригина.
Повторное начало лечения. Если пациенту, прекратившему лечение, повторно начинают терапию, надлежит четко установить необходимость повышения поддерживающей дозировки, так как существует риск появления высыпаний в связи с высокой начальной дозой и превышением рекомендованной схемы повышения дозировки ламотригина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозировки, тем с большим вниманием нужно проводить повышение дозировки до достижения поддерживающей дозировки. Если интервал после прекращения приема ламотригина превысил в 5 раз Т½, дозу ламотригина повышают до поддерживающей согласно существующей схеме.
Не предлогается повторно начинать лечение ламотригином, если оно было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего применения лекарства. В таком случае при необходимости повторного назначения ламотригина надлежит оценить ожидаемую пользу и возможный риск.
Противопоказания
повышенная чувствительность к ламотригину или какому-либо компоненту лекарства.
Побочные эффекты
побочные эффекты возможно подразделить на 2 группы — специфические для эпилепсии и биполярных расстройств. Но для оценки общего профиля безопасности применения лекарства надлежит принимать во внимание обе. В специфические для эпилепсии побочные эффекты включена информация относительно постлицензионного наблюдения. Для оценки частоты развития побочных эффектов используют следующую классификацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Эпилепсия
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
При проведении двойных слепых клинических исследований у взрослых комбинированного лечения Ламикталом кожные высыпания отмечали у 10% заболевших, принимавших ламотригин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. Высыпания были причиной отмены лекарства у 2% заболевших. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще возникали в течение 8 нед после начала лечения и исчезали после прекращения приема ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Изредка сообщалось о возникновении тяжелых угрожающих жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема лекарства, у некоторых из них остаются необратимые рубцы, в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общий риск появления кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотригина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином (см. Использование), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. Использование).
Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. Иммунная система).
Кровь и лимфатическая система: очень редко — гематологические отклонения (в том числе нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз), лимфаденопатия.
Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Иммунная система).
Иммунная система: очень редко — синдром гиперчувствительности, включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения показателей крови и нарушение функции печени, ДВС-синдром и полиорганная недостаточность.
Также сообщалось о высыпаниях как части синдрома гиперчувствительности, сопровождавшегося различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и редко может приводить к ДВС-синдрому и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (в частности лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента надлежит срочно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить использование Ламиктала.
Психические нарушения: часто — агрессивность, раздражительность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Нервная система: при монотерапии (по данным клинических исследований) очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм.
По другим клиническим данным
Описано, что ламотригин может увеличивать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с этой болезнью. Имеется отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у заболевших этой патологией.
Орган зрения: по данным клинических исследований (монотерапия ламотригином) нечасто — диплопия, пелена перед глазами.
По другим клиническим данным: очень часто — диплопия, пелена перед глазами; редко — конъюнктивит.
Жкт
при монотерапии (по данным клинических испытаний): часто — тошнота, рвота и диарея.По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Гепатобилиарная система: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушение функции печени зачастую возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, однако существуют отдельные случаи без видимых признаков гиперчувствительности.
Костно-мышечная система и соединительная ткань: очень редко — волчаночноподобные реакции.
Общие нарушения: часто — утомляемость.
Биполярное расстройство
Кожа и подкожные ткани: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона.
По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), у заболевших биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, принимавших ламотригин. Тогда как в контролируемых исследованиях сыпь выявляли у 8% заболевших, лечившихся ламотригином, по сравнению с 6% заболевших, принимавших плацебо.
Нервная система: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто — артралгия.
Общие нарушения: часто — боль, боль в спине.
Особые указания
специальные предостережения
Кожная сыпь. В течение первых 8 нед от начала лечения ламотригином может возникать побочное воздействие со стороны кожи в виде кожной сыпи. В большинстве случаев оно слабо выражено и исчезает самопроизвольно, но сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и отмены Ламиктала. К ним относятся случаи, потенциально угрожающие жизни, — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз после применения ламотригина, назначать его повторно запрещено.
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию Ламиктала, частота появления тяжелой кожной сыпи составляет около 1 на 500 случаев пациентов с эпилепсией, приблизительно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000 случаев).
Частота тяжелой кожной сыпи у пациентов с биполярными расстройствами, по данным клинических исследований, составляет 1:1000.
У детей риск появления тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований, частота случаев сыпи, требовавшей госпитализации, у детей составляет от 1:300 до 1:100 наблюдений. У детей первые признаки кожной сыпи могут быть по ошибке расценены как инфекция, поэтому надлежит исключить возможность развития побочного эффекта лекарства у детей, у которых сыпь и лихорадка возникли в течение первых 8 нед терапии.
Общий риск появления кожной сыпи, видимо, связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также сопутствующим применением вальпроата (см. Использование).
С осторожностью надлежит использовать ламотригин для лечения заболевших с аллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотригином у этой группы пациентов в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.
При появлении кожной сыпи больной должен быть срочно обследован (как взрослый, так и ребенок) и если не установлены какие-либо иные причины появления сыпи, не связанные с приемом Ламиктала, препарат надлежит отменить. Не предлогается повторно начинать лечение ламотригином, если оно было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предшествующего лечения препаратом. В таком случае, решая вопрос о повторном назначении лекарства, нужно оценить ожидаемую пользу и возможный риск.
Сообщалось, что появление кожной сыпи может быть составной частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными проявлениями, такими как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови, нарушение функции печени и асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях сопровождаться развитием ДВС-синдрома с полиорганной недостаточностью. Надлежит отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (в частности лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов надлежит срочно обследовать пациента и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламиктала.
В большинстве случаев после отмены лекарства асептический менингит имеет обратимое развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотригина. Повторное назначение ламотригина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотригин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать препарат повторно запрещено.
Суицидальный риск. У заболевших эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярных расстройств и существуют свидетельства, что у заболевших эпилепсией и биполярными расстройствами повышен суицидальный риск.
У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами отмечают по меньшей мере одну суицидальную попытку и увеличение выраженности симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламиктал, или нет.
При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими лекарствами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотригин, продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможность повышения данного риска из-за применения ламотригина. Поэтому пациентов надлежит наблюдать с целью выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков надлежит обратиться за медицинской помощью.
Клиническое ухудшение при биполярных расстройствах. Пациентов, которые лечатся Ламикталом по поводу биполярного расстройства, нужно внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов с суицидальным поведением или мыслями в анамнезе, у заболевших молодого возраста и пациентов, демонстрировавших в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, требующий внимательного наблюдения во время лечения.
Пациентов (а также лиц, ухаживающих за пациентами) надлежит предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению для того, чтобы срочно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.
При этом надлежит оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможное прекращение лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, появляются внезапно и не являются частью уже существующей клинической картины.
Гормональные контрацептивы
Воздействие гормональных контрацептивов на эффективность ламотригина. По данным исследований, комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивет выведение ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, уменьшает уровень ламотригина. Нужно повышение (путем проведения титрования) поддерживающей дозировки ламотригина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта. У женщин, не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина, и принимающих гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), могут отмечать временное повышение уровня ламотригина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотригина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. Использование). Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им необходима коррекция дозировки ламотригина.
Другие пероральные контрацептивы и препараты гормонозаместительной терапии не изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Воздействие ламотригина на эффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев, выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела и изменение уровня ФГ и ЛГ в плазме крови в случае, когда ламотригин применяли сочетанно с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Воздействие этих изменений на процесс овуляции неизвестно. Не исключено, что у некоторых пациентов данное сочетание препаратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому они должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, в частности о появлении внезапного кровотечения.
Воздействие ламотригина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ-2). Ламотригин считается ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеприведенным путем. Поэтому использование Ламиктала с субстратами ОКТ-2, имеющими узкий терапевтический индекс, в частности с дофетилидом, не предлогается.
Дигидрофолатредуктаза. Ламиктал считается слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном его применении вероятно нарушение метаболизма фолатов. Но при длительном применении Ламиктала не отмечено каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.
Почечная недостаточность. При однократном приеме лекарства пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотригина в плазме крови значительно не изменялась, но в связи с способностью кумуляции глюкуронидного метаболита при назначении лекарства пациентам с поражениями печени нужно соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотригин. Ламиктал запрещено назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой препарат, содержащий ламотригин.
Эпилепсия. Внезапная отмена Ламиктала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены применения лекарства (в частности при появлении сыпи), дозу Ламиктала надлежит снижать постепенно, на протяжении не менее 2 нед.
В литературе имеется сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы могут быть причиной острого рабдомиолиза, ДВС-синдрома и полиорганного поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Ламикталом.
Биполярные нарушения
Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков со значительными депрессивными и иными психическими расстройствами.
Фертильность. Использование Ламиктала в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии лекарства на репродуктивную функцию человека нет.
Тератогенность. Ламиктал — слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщине в период беременности проводят лечение ингибиторами фолатов. Но репродуктивные токсикологические исследования Ламиктала на животных в дозах, превышающих терапевтические для человека, тератогенного эффекта не выявили.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать препарат.
Период беременности и кормления грудью
Беременность. Получены постмаркетинговые данные исследований, в которых принимали участие >2000 женщин, получавших монотерапию ламотригином в I триместр беременности. Вообще, по этим данным не приведены свидетельства значимого повышения риска появления большинства врожденных пороков развития, но, по данным ограниченного количества реестров, сообщалось о повышении риска появления такого врожденного порока, как изолированное расщепление верхнего неба. По данным контрольного исследования случаев заболевания, не зафиксировано повышения риска развития изолированного расщепления верхнего неба по сравнению с другим пороками после применения ламотригина.
Данных об применении ламотригина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать выводы о наличии влияния лекарства на риск появления пороков развития, ассоциированных с иными лекарственными средствами.
Ламиктал назначается в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический результат. Отмечали случаи снижения уровня лекарства в период беременности. Поэтому беременные, принимающие Ламиктал, должны быть постоянно под медицинским наблюдением.
Период кормления грудью. По предварительным данным, ламотригин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 50% концентрации лекарства в плазме крови матери. У незначительного количества детей грудного возраста, матери которых получали Ламиктал, уровень ламотригина в плазме крови достигал такового, при котором вероятно проявление фармакологических эффектов. В связи с этим надлежит оценить степень риска для ребенка при применении лекарства матерью в период кормления грудью.
Дети. Отсутствует достаточная информация о применении Ламиктала для лечения детей с эпилепсией в возрасте младше 2 лет, поэтому назначать препарат у этой возрастной категории не предлогается.
Ламотригин не показан для применения у детей и подростков с биполярными расстройствами в возрасте моложе 18 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами в этой возрастной группе не изучались, поэтому рекомендации по режиму дозирования невозможно предоставить.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с иными механизмами. По данным двух исследований с участием добровольцев установлено, что воздействие ламотригина на координацию движений, зрение и субъективный седативный результат не отличались от таковых при применении плацебо. При приеме ламотригина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациентам надлежит сначала оценить собственную реакцию на лечение препаратом перед тем, как управлять автомобилем или иными механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на антиэпилептические лекарственные средства, пациенту надлежит проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.
Взаимодействия
установлено, что глюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотригина. Нет доказательств того, что использование ламотригина может обусловить возникновение клинически значимой индукции или угнетения микросомальных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме лекарства, также маловероятно взаимодействие между ламотригином и лекарствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450. Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, однако результат этот слабо выражен и не имеет клинического значения (табл. 6).
Таблица 6 Воздействие других препаратов на печеночные ферменты
| Препараты, существенно угнетающие печеночные ферменты | Препараты, существенно индуцирующие печеночные ферменты | Препараты, не угнетающие и не индуцирующие печеночные ферменты |
|---|---|---|
| Вальпроат | Карбамазепин Фенитоин Примидон Фенобарбитал Рифампицин Лопинавир/ритонавир Атазанавир/ритонавир* Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел** | Литий Бупропион Оланзапин Окскарбазепин Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Арипипразол |
*См. Использование.
**Другие пероральные контрацептивы и препараты гормонозаместительной терапии не изучались, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с противоэпилептическими лекарствами. Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотригина, уменьшает его метаболизм и увеличивает средний Т½ где-то в 2 раза.
Некоторые противоэпилептические препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотригина и ускоряют его метаболизм.
Имеются сообщения о возникновении побочных явлений со стороны ЦНС, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотригином. Указанные явления зачастую проходят после снижения дозировки карбамазепина. Подобный результат определен при исследовании ламотригина и окскарбазепина у здоровых добровольцев, однако снижение дозировки не изучали. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принимавших дозировки 200 мг ламотригина и 1200 мг окскарбазепина, выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотригина, а ламотригин, в свою очередь, не менял метаболизм окскарбазепина.
В исследовании на здоровых добровольцах установлено, что сочетанное использование фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотригина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Соответственно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотригин с или без габапентина, выявлено, что габапентин не изменяет уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотригином изучали путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина в плазме крови не изменяется при сочетанном использовании с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотригина. Использование ламотригина на 15% увеличивет концентрацию топирамата.
По данным исследования, использование зонисамида (200–400 мг/сут) одновременно с ламотригином (150–500 мг/сут) на протяжении 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотригина.
Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотригин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связи с белками.
Взаимодействие с иными психотропными средствами. При одновременном использовании 100 мг/сут ламотригина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами фармакокинетика лития не изменялась.
Использование многоразовых пероральных доз бупропиона не оказывало статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотригина при исследовании с участием 12 пациентов, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотригина.
По данным исследований на здоровых взрослых добровольцах, 15 мг оланзапина уменьшали АUС и снижали Cmax ламотригина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный результат в клинической практике отмечают редко. Дозировка 200 мг ламотригина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовое использование внутрь ламотригина в дозе 400 мг/сут не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозировки 2 мг в исследованиях при участии 14 здоровых взрослых добровольцев. При сочетанном использовании 2 мг рисперидона одновременно с ламотригином у 12 из 14 добровольцев отмечали возникновение сонливости по сравнению с 1 на 20 добровольцев при использовании только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при использовании только ламотригина.
В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотригин (≥100 мг/сут), дозировки арипипразола были повышены с 10 до 30 мг/сут в течение 7 дней и назначались еще в течение 7 дней. Всего выявлено где-то 10% уменьшение Cmax и AUC ламотригина. Не ожидается, что результат таких изменений будет иметь клинические последствия.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида в минимальной степени влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека, возможно определить, что ламотригин не уменьшает клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты in vitro эксперим
