КРЕСТОР, AstraZeneca
Наименование: КРЕСТОР, AstraZeneca
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Розувастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник ХС. Главная мишень действия розувастатина — печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, несколько повышает уровень ХС ЛПВП, уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС неЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект проявляется на протяжении 1 нед после начала терапии Крестором, через 2 нед лечения эффект составляет 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого сохраняется постоянно.
Клиническая эффективность. Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, в том числе у лиц с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIв типа (средний базовый уровень ХС ЛПНП составляет ≈4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС ЛПНП достигает значений <3 ммоль/л. У лиц с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20–80 мг, отмечают положительную динамику липидного профиля (в исследовании участвовали 435 пациентов). После титрования суточной дозы 40 мг (12 нед терапии) отмечали снижение уровня ХС ЛПНП на 53%. У 33% пациентов был достигнут уровень ХС ЛПНП <3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 и 40 мг, в среднем снижение уровня ХС ЛПНП составляло 22%.
Аддитивный эффект отмечали в комбинации с фенофибратом по отношению к содержанию ТГ и с никотиновой кислотой по отношению к содержанию ХС ЛПВП.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. В клиническом исследовании (JUPITER) изучали влияние Крестора (розувастатин кальция) на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 17 802 мужчин (в возрасте ≥50 лет) и женщин (в возрасте ≥60 лет) без сердечно-сосудистого заболевания, уровни ХС ЛПНП составляли <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровни высокочувствительного СРБ — ≥2 мг/л. Рассчетный начальный риск развития ИБС в исследуемой популяции составлял 11,3% на протяжении 10 лет по Фремингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты с АГ (58%), низкими уровнями ХС ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ИБС (12%). Участники исследования были рандомизированы в группы применения плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), и за их состоянием здоровья в дальнейшем наблюдали на протяжении в среднем 2 лет.
Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до возникновения первого любого из следующих сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.
Розувастатин значительно снижал риск возникновения сердечно-сосудистых событий (252 случая в группе плацебо и 142 — в группе розувастатина) и статистически значимо (р<0,001) снижал относительный риск на 44%. Выраженный эффект отмечали на протяжении первых 6 мес лечения. Снижение риска было сравнимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, индекса массы тела (ИМТ), наличия в семейном анамнезе преждевременной ИБС, а также от уровня ХС ЛПНП, ХС ЛПВП или высокочувствительного СРБ на время исследования. Отмечали статистически значимое снижение на 48% частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ОР) 0,52; 95% ДИ 0,40–0,68; р<0,001), снижение на 54% частоты фатального или нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,46; 95% ДИ 0,30–0,70) и на 48% — частоты фатального или нефатального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67–0,97; р=0,02). Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (р<0,001) по сравнению с плацебо. Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг был подобен плацебо. 1,6% участников группы приема розувастатина и 1,8% группы плацебо вышли из исследования ввиду развития побочных реакций, независимо от их связи с лечением. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 и 0,2% — в группе розувастатина и плацебо соответственно), боль в животе (0,03% — в группе розувастатина, 0,02% — в группе плацебо) и сыпь (0,03% — в группе розувастатина и 0,03% — в группе плацебо). Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов и с большей, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6% — в группе розувастатина, 6,6% — плацебо), запор (3,3% — в группе розувастатина, 3,0% — плацебо) и тошнота (2,4% — в группе розувастатина, 2,3% — плацебо).
В исследовании JUPITER зарегистрировано статистически значимое повышение частоты возникновения сахарного диабета: 2,8% пациентов — в группе розувастатина и 2,3% — в группе плацебо (ОР 1,27; 95% ДИ 1,05–1,53; p=0,015). Разница между группами исследования (розувастатин и плацебо) по изменению HbA1c составила ≈0,1%. Ретроспективный анализ этого исследования свидетельствует, что риск развития сахарного диабета при лечении розувастатином ограничен кругом пациентов, которые уже имеют высокий риск развития сахарного диабета. Польза от снижения риска кардиоваскулярных событий и смерти при лечении розувастатином превышала опасность возникновения сахарного диабета у исследуемых пациентов как в целом, так и у лиц с повышенным риском развития сахарного диабета.
Фармакокинетика. Всасывание и распределение. Сmax розувастатина в плазме крови достигается через ≈5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет ≈20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет ≈134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном — с альбуминами.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP C9. Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 в меньшей степени участвуют в метаболизме. Основные метаболиты розувастатина — N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил на ≈50% менее активны, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится с мочой. Т½ из плазмы крови составляет ≈19 ч и не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации препарата.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз препарата фармакокинетические параметры не меняются.
Особенности популяции больных. Возраст и пол клинически значимо не влияют на фармакокинетику розувастатина у взрослых.
Этнические группы. Результаты сравнительных исследований фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы, живущих в Азии, показали увеличение AUC и повышение уровня Сmax приблизительно в 2 раза по сравнению с показателями таковых европеоидной расы, живущих в Европе и Азии. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные отличия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ среди разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике между пациентами европеоидной и негроидной расы.
Больные с почечной недостаточностью. У больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза, а концентрация N-дисметила — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была на ≈50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные с печеночной недостаточностью. При разных степенях печеночной недостаточности не выявлено увеличения Т½ розувастатина у пациентов, имеющих балл ≤7 по шкале Чайлд — Пью. Однако у двух пациентов (баллы 8 и 9 по шкале Чайлд — Пью) отмечали увеличение Т½ не менее чем в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом ≥9 по шкале Чайлд — Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.
Состав и форма выпуска
| табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер, № 28 |
| Розувастатин | 5 мг | A |
№ UA/3772/01/04 от 03.09.2015 до 03.09.2020 По рецепту
| табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, № 28 |
| Розувастатин | 10 мг | A |
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.
№ UA/3772/01/01 от 03.09.2015 до 03.09.2020 По рецепту
| табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, № 28 |
| Розувастатин | 20 мг | A |
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальций фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.
№ UA/3772/01/02 от 03.09.2015 до 03.09.2020 По рецепту
| табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, № 28 |
| Розувастатин | 40 мг | A |
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальций фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.
№ UA/3772/01/03 от 03.09.2015 до 03.09.2020 По рецепту
Показания
взрослые
Лечение при гиперхолестеринемии:
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) как дополнение к диете, когда диета и эффективность других немедикаментозных методов лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточна;
- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия как дополнение к диете и другой липидоснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия не подходит пациенту.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Крестор показан для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствует наличие таких факторов риска, как возраст, АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень СРБ, курение или наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС.
Лечение атеросклероза
С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана липидоснижающая терапия.
Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет: мальчики — стадия ≥II по шкале Тенера, девушки — по меньшей мере через 1 год после первой менструации). Лечение первичной гиперхолестеринемии (тип IIa) или смешанной дислипидемии (тип IIb) вследствие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедикаментозных методов (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
Применение
перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо соблюдать во время лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, руководствуясь утвержденными рекомендациями. Крестор можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи. Таблетку нельзя дробить или разжевывать. Таблетку глотают целой, запивая водой.
Лечение при гиперхолестеринемии. Для пациентов, никогда ранее не принимавших статины, или в случае замены приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы Крестором рекомендованная начальная доза должна составлять 5 или 10 мг 1 раз в сутки. Для выбора начальной дозы руководствуются индивидуальным уровнем ХС и учитывают риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем, а также потенциальный риск развития побочных явлений. При необходимости дозу можно повысить до следующей через 4 нед. В связи с повышенным риском развития побочных явлений при приеме 40 мг Крестора по сравнению с более низкими дозами, повышение дозы до 40 мг допустимо через 4 нед лечения только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией). Повышение дозы целесообразно в том случае, если не был достигнут желаемый результат при применении дозы 20 мг и при условии, что пациенты будут находиться под регулярным наблюдением. Наблюдение специалиста рекомендовано в начале приема 40 мг препарата.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию для лечения при гиперхолестеринемии.
Применение у лиц пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Применение у детей. Обычная доза препарата для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5–20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо надлежащим образом титровать. Безопасность и эффективность доз >20 мг в этой популяции не изучали.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек. Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Рекомендованная начальная доза у пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Крестора противопоказано в любых дозах.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени. Не отмечено повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким больным следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У лиц с тяжелым нарушением функции печени отмечали повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Крестор в дозе >10 мг следует с осторожностью.
Раса. У лиц монголоидной расы отмечали повышенную системную экспозицию препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Пациенты со склонностью к развитию миопатии. У лиц, склонных к развитию миопатии, начальная доза составляет 5 мг, максимальная суточная доза — 20 мг, доза 40 мг/сут противопоказана некоторым из этих пациентов.
Генетический полиморфизм. Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая доза Крестора составляет 20 мг/сут.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении Крестора с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Крестором. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств с Крестором избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Крестора.
Противопоказания
- гиперчувствительность к розувастатину или любому другому компоненту препарата;
- заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз и повышение уровня любой трансаминазы в ≥3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременное применение циклоспорина;
- период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим адекватных способов контрацепции.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза.
К таким факторам относят:
- нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
- принадлежность пациентов к монголоидной расе;
- одновременное применение фибратов.
Побочные эффекты
побочные реакции, возникавшие при применении Крестора, обычно слабые и преходящие. Менее 4% пациентов, принимавших Крестор в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций. Количество случаев прекращения терапии было сравнимо с таковым у пациентов, принимавших плацебо.
Побочные реакции приведены далее в соответствии с частотой возникновения: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет1,2.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, высыпания, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз.
Общие нарушения: часто — астения.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных явлений зависит от применяемой дозы.
1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
2Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина — 2,8%; плацебо — 2,3%), прежде всего, у пациентов, уже имеющих высокий риск развития сахарного диабета.
Влияние на почки. У пациентов, применяющих Крестор, может возникнуть протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения (определяется по тесту полоски). Изменение количества белка в моче (от отсутствия до следов или до ++ и больше) отмечали через некоторое время у <1% пациентов, получающих 10–20 мг препарата, и около 3%, принимающих 40 мг. При приеме 20 мг препарата отмечали незначительные изменения количества белка в моче от отсутствия или следов до +. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетингового наблюдения в настоящее время не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. По данным клинических исследований, частота гематурии была низкой у пациентов, применяющих Крестор.
Влияние на скелетные мышцы. Изменения со стороны клетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с ОПН или без, отмечали у пациентов, применяющих препарат в любых дозах, и особенно у тех, кто получал его в дозе >20 мг/сут. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.
Дозозависимое повышение уровня КФК, отмечавшееся у пациентов, получающих розувастатин, в большинстве случаев было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении уровня КФК (в ≥5 раз выше ВГН) терапию розувастатином необходимо прекратить.
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было легким, асимптоматическим и временным.
Влияние на лабораторные показатели. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня печеночных трансаминаз и КФК. При применении розувастатина также отмечали повышение уровня HbAlc. У небольшого количества пациентов, применявших Крестор и другие ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, выявляли патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится меньше выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.
Другие эффекты. В длительных контролируемых клинических исследованиях Крестор не продемонстрировал вредного влияния на глазные линзы.
У пациентов, лечившихся Крестором, не выявлено нарушений функций коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения. Кроме вышеуказанного, в постмаркетинговый период применения Крестора отмечали такие явления:
со стороны нервной системы: очень редко — полинейропатия, потеря памяти.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, диспноэ.
Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны почек: очень редко — гематурия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: частота неизвестна — отек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — гинекомастия.
Со стороны системы крови: частота неизвестна — тромбоцитопения.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях, как депрессия; нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае продолжительной терапии; заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Частота возникновения рабдомиолиза, тяжелых нарушений функции почек и печени (в основном повышение активности трансаминаз) была выше при приеме препарата в дозе 40 мг.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Профиль безопасности Крестора у детей, подростков и взрослых подобный, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК >10 ВГН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых предосторожности при применении Крестора одинаковы.
Особые указания
влияние на почки. У пациентов, применявших Крестор в высоких дозах (особенно 40 мг), отмечали случаи протеинурии (определенной по тест-полоске), преимущественно канальцевого происхождения, и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении в дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, выявляли у пациентов при применении препарата Крестор во всех дозах, особенно при дозе >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, потому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рабдомиолиз, связанный с применением Крестора, в постмаркетинговый период возникал чаще при применении в дозе 40 мг. Есть сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющихся устойчивой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КФК в плазме крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК. Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (≥5 ВГН), на протяжении 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень ≥5 ВГН, начинать лечение не следует.
Перед началом лечения. Крестор, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью пациентам со склонностью к развитию миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска могут быть нарушение функции почек; гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; миотоксичность, вызванная приемом других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст >70 лет; состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов.
В таких случаях необходимо учитывать соотношение риска и пользы от лечения; а пациенты подлежат тщательному врачебному контролю. Если уровень КФК значительно повышен (в ≥5 раз) еще до начала терапии, назначать розувастатин не следует.
Во время лечения следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорог, особенно если они сочетаются с недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов необходимо определить уровень КФК. Лечение требуется прекратить, если уровень КФК значительно повышен (в ≥5 раз) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (при уровне КФК, не достигшем 5-кратного повышения). Если симптомы исчезают и уровень КФК нормализуется, следует рассматривать возможность повторного назначения Крестора или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в низких дозах. Такой пациент нуждается в тщательном наблюдении. Регулярный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Во время проведения клинических исследований не было признаков усиления влияния на скелетные мышцы при приеме Крестора и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении количества случаев миозита и миопатии у пациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому не рекомендуется одновременно назначать Крестор и гемфиброзил. Следует тщательно оценить соотношение риска и возможной пользы при одновременном применении Крестора и фибратов или ниацина.
Одновременное применение Крестора в дозе 40 мг с фибратами противопоказано.
Крестор не следует назначать пациентам с острыми тяжелыми состояниями, такими как сепсис, гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия, которые могут стать факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Крестор следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе. Функцию печени рекомендовано проконтролировать перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови в >3 раза превышает ВГН, применение Крестора следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщали чаще при применении в дозе 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала необходимо провести лечение, направленное на основное заболевание, а затем начинать применение Крестора.
Раса. В исследованиях фармакокинетики отмечали рост системной экспозиции у лиц монголоидной расы по сравнению с европеоидной.
Ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендовано.
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. Отдельные случаи интерстициального заболевания легких зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при продолжительной терапии. Проявляется диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечали повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. Сообщалось о повышении частоты заболеваемости сахарным диабетом при применении розувастатина у пациентов с факторами риска развития диабета.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Крестора в период беременности и кормления грудью не изучали. Крестор противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста во время приема Крестора требуется применение соответствующих средств контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС очень важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если беременность наступает в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Дети. Не рекомендовано применение Крестора у детей в возрасте до 10 лет.
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивали лишь на протяжении 1 года. После 52 нед применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое развитие не выявлено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования по определению влияния Крестора на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами не проводили. Однако с учетом фармакодинамических свойств маловероятно, что Крестор будет влиять на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.
Взаимодействия
данные in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не имеет клинически значимого взаимодействия (как субстрат, ингибитор или индуктор) с цитохромом Р450. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и эфлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Крестора с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков — может вызвать повышение концентрации розувастина в плазме крови и повышение риска миопатии (таблица).
Таблица Воздействие на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания) лекарственных средств, вводимых одновременно, по данным опубликованных клинических исследований
| Режим дозирования лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина |
|---|---|---|
| Циклоспорин, от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 мес | 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней | 7,1 раза ↑ |
| Атаназавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг, разовая доза | 3,1 раза ↑ |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 2,1 раза ↑ |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, разовая доза | 1,9 раза ↑ |
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней | 10 мг, разовая доза | 1,6 раза ↑ |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 1,5 раза ↑ |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней | 10 мг, разовая доза | 1,4 раза ↑ |
| Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки | Данных нет | 1,4 раза ↑ |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг или 80 мг, разовая доза | 1,4 раза ↑ |
| Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 1,2 раза ↑ |
| Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней | 10 мг, разовая доза | ↔ |
| Алеглитазар 0,3 мг 7 дней | 40 мг 7 дней | ↔ |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней | 10 мг, разовая доза | ↔ |
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней | 10 мг 7 дней | ↔ |
| Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 20 мг, разовая доза | ↔ |
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, разовая доза | ↔ |
| Флюконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней | 80 мг, разовая доза | ↔ |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, разовая доза | 28% ↓ |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней | 20 мг, разовая доза | 47% ↓ |
При необходимости применения Крестора вместе с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Крестора следует корригировать. Требуется начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) примерно в ≥2 раза. Максимальная суточная доза Крестора должна быть скорригирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, отмечаемую, когда прием дозы 40 мг/сут Крестора происходит при отсутствии взаимодействия лекарственных средств. Например, доза 5 мг Крестора при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Крестора при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атаназавир (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг Крестора при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
Антациды. Одновременное введение Крестора с суспензией антацида, содержащего алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на ≈50%. Выраженность этого эффекта уменьшалась, когда антацид принимали через 2 ч после Крестора. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Фенофибраты, производные фиброевой кислоты. Хотя не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск возникновения миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Циклоспорин. Одновременное применение Крестора и циклоспорина не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Антагонисты витамина K. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Крестором или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другие непрямые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Крестора или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, применяющих антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МНО как в начале лечения Крестором, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. С учетом данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Крестора 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.
Лечение Крестором в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение Крестора и эзетимиба не влияло на значение AUC или Cmax любого из препаратов. Однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между Крестором и эзетимибом, что может привести к побочным эффектам.
Эритромицин. Одновременное применение Крестора и эритромицина снижало AUC(0–t) розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение Крестора и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение уровня в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно принимающих Крестор и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. С учетом данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях Крестор применяли одновременно с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и ГЗТ. В этих исследованиях не выявили никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании сочетанное применение Крестора и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно дву- и пятикратным повышением показателей равновесной AUC(0–24) и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Крестором и другими ингибиторами протеазы не изучалось.
Передозировка
специфического лечения нет, лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия, необходим контроль функции печени и уровня КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
