Наименование: Комбивир (Combivir)

Название препарата (на английском)

Combivir

Фармакологическое действие

Комбивир – комбинированный лекарственный препарат, обладающий выраженной противовирусной активностью относительно ВИЧ.

Фармакодинамика

Зидовудин и ламивудин – активные компоненты лекарства, представляют собой избирательные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Высокоэффективность данной комбинации выражается за счет синергизма активных субстанций. Ламивудин проявляет синергитические способности относительно зидовудина и способствует усилению его терапевтического эффекта. Клиническими испытаниями также было доказано, что Комбивир угнетающе влияет на размножение ВИЧ в клетках организма. Попадая в организм, указанные компоненты метаболизируются под влиянием внутриклеточных киназ и образуют 5'-трифосфаты (ТФ). Образовавшиеся метаболиты выступают субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентно ингибируют данный фермент.

Механизм действия лекарства Комбивир обусловлен тем, что зидовудин и ламивудин способны включаться в цепь вирусной ДНК в виде монофосфатных форм, чем вызывают обрыв данной цепи. При этом трифосфатные формы данных компонентов обладают аналогичной возможностью в гораздо меньшей степени.

При проведении монотерапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы были зафиксированы мутации устойчивости к ним и, соответственно, снижение терапевтической активности практически до нуля. Полученные результаты клинических испытаний лекарства Комбивир подтвердили снижение ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличение содержания CD4-клеток. Также было подтверждено значительное замедление прогрессирования заболевания и значимое уменьшение количества летальных исходов. Применение комбинации зидовудина и ламивудина, благодаря упомянутым раньше синергетическим свойствам, замедляет возникновение резистентности к зидовудину у пациентов, которым не проводили раньше антиретровирусную терапию (АРТ).

Фармакокинетика

Комбивир наделен хорошей возможностью к всасыванию слизистой поверхностью ЖКТ. Физико-химическими и фармакокинетическими исследованиями лекарства Комбивир доказано, что одновременный прием пищи, как и прием измельченных таблеток, не оказывает существенного влияния на всасываемость лекарства и клинический результат. Комбивир обладает высокой биодоступностью (зидовудин  – 60–70%, ламивудин – 80–85%). Наибольшая концентрация данных компонентов в организме наблюдается уже через 0,5 и 0,75 часа и составляет 1,8 и 1,5 мкг/мл соответственно. Компоненты лекарства способны проникать в ЦНС и спинномозговую жидкость. Спустя 2–4 часа после приема Комбивира средние отношение концентраций зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют 0,5, ламивудина – 0,12. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 часов.

Выведение Комбивира из организма человека обеспечивается выделительной функцией почек. Известно, что зидовудин выводится в виде метаболита 5’-глюкуронид зидовудина, а ламивудин не метаболизируется и выводится в неизменном виде. В случае, когда у пациента зафиксированы нарушения работы почек, повышается риск наступления кумуляции лекарства в организме. Следовательно, при терапии Комбивиром пациентов с почечной, а также с печеночной недостаточностью в анамнезе нужно проявлять осторожность и контролировать их состояние, так как пациенты с подобными нарушениями входят в группу риска.

Отсутствуют данные фармакокинетических исследований лекарства Комбивир в геронтологии (старше 65 лет) по причине того, что основная возрастная категория заболевших ВИЧ-инфекцией находится в пределах 20–40 лет и большинство клинических исследований антиретровирусных препаратов проводятся в этой категории пациентов.

Подобные исследования в педиатрии (от 6 мес. до 12 лет) показали схожесть фармакокинетики лекарства у детей с таковой у взрослых пациентов, однако было отмечено снижение абсолютной биодоступности ламивудина до 55–65%. Зафиксировано повышение показателей системного клиренса у детей, снижаются они одновременно с взрослением детского организма и в возрасте 12 лет соответствуют уровню, который определяется у взрослых пациентов.

Показания к применению

Антиретровирусный препарат Комбивир назначается взрослым и детям с массой тела более 14 кг при наличии у них ВИЧ-инфекции.

Способ применения

Комбивир принимают перорально, независимо от приема пищи. Таблетку Комбивира нужно проглатывать целиком. Если по каким-либо причинам проглатывание таблетки целиком затруднено, то возможным считается ее измельчение и смешивание с малым количеством мягкой пищи или жидкости. Но необходимым условием достижения желаемого терапевтического эффекта считается прием всего количества получившейся смеси сразу после ее приготовления.

Препарат Комбивир используется исключительно по назначению и под четким контролем врача. Оптимальная схема дозирования лекарства составляется в зависимости от возраста, веса, а также других показателей и выглядит следующим образом:

Антропометрические показатели пациентов	Дозировка лекарства Комбивир
Взрослые, подростки (mт?30 кг)	1 таб. 2 раза/сутки
Дети (21 кг ?mт ?30 кг)	? таб. утром и дополнительно 1 таб. вечером
Дети (14 кг ?mт ?21 кг)	? таб. 2 раза/сутки
Дети (mт?14 кг)	Предлогается прием зидовудина и/или ламивудина отдельно.

Коррекция схемы дозирования Комбивира проводится только лечащим врачом. Она может заключаться в снижении либо увеличении дозировки лекарства, а также в отмене одного из компонентов лекарства, в таком случае пациенту назначается необходимый компонент в виде монопрепарата (в частности, Ретровир (зидовудин) или Эпивир (ламивудин)).

Индивидуальный подбор схемы дозирования гарантированно нужен в следующих случаях:

• наличие почечной либо печеночной недостаточности в анамнезе пациента;
• анемия или нейтропения;
• пожилой возраст (старше 65 лет) – из-за отсутствия клинических испытаний лекарства у данной категории заболевших. Чаще всего в геронтологии применяют монопрепараты компонентов Комбивира, учитывая физиологические особенности организма пациентов данной категории.

Побочные действия

Комбивир способен проявлять побочные эффекты, характерные для влияющих компонентов лекарства. Возможные нежелательные последствия приема лекарства Комбивир приведены в таблице:

Органы и системы организма	Зидовудин	Ламивудин
Кроветворная и лимфатическая системы	Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия
	Лейкопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга), апластическая анемия	-
ЦНС	Головная боль, парестезии.
	Тревожные и депрессивные состояния, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, судороги	Периферическая нейропатия
ЖКТ	Тошнота,  рвота, боль в животе и диарея, панкреатит
	Вздутие, пигментные высыпания на слизистой оболочке полости рта, вкусовые галлюцинации, диспепсия	Повышение уровня сывороточной амилазы
Печень и желчевыводящие пути	Повышение уровней печеночных ферментов и билирубина
	Различные поражения печени (в частности гепатомегалия со стеатозом и др.)	-
Дерматологические реакции	Кожные высыпания, в том числе сопровождающиеся зудом, пигментация, гипергидроз, выпадение волос
Обмен веществ	Гиперлактатемия; молочнокислый ацидоз, анорексия, перераспределение/накопление жировой ткани
Сердечно-сосудистая система	Кардиомиопатия	-
Костно-мышечная система	Миалгия, миопатия	Артралгия, мышечные нарушения вплоть до наступления рабдомиолиза
Общие и местные реакции	Усталость, общее недомогание, лихорадка
	Генерализованный болевой синдром и астения; озноб, гриппоподобный синдром	-
Дыхательная система	Одышка, кашель.	-
Моче-половая система	Энурез, гинекомастия	-

Относительно многих из вышеперечисленных нежелательных эффектов до сих пор спорным остается вопрос, являются ли они последствиями приема лекарства Комбивир, либо это следствие губительного влияния ВИЧ-инфекции на организм человека. Во время клинических испытаний лекарства было выявлено отсутствие аддитивной токсичности комбинации зидовудина и ламивудина (взаимного усиления проявлений токсического действия нескольких лекарственных средств, применяемых одновременно).

Гематологические нарушения, перечисленные выше, имеют место в случае использования зидовудина в предельно допустимых либо завышенных дозах. Также они отмечаются на 4–6 неделе терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которая уже имеет тяжелое течение и характеризуется гипоплазией костного мозга. На ранней стадии ВИЧ-инфекции нарушения показателей крови фиксируются очень редко. Пациентам, принимающим Комбивир с периодичностью 1 раз в 2 недели, нужно проводить лабораторную диагностику гематологических показателей.

Были зафиксированы редкие случаи появления молочнокислого ацидоза и увеличения печени, в том числе – и с летальным исходом. Отмечено, что в большей степени развитию этого состояния подвержены пациенты женского пола. При возникновении данной ситуации нужно терапию приостановить.

Упомянутое выше перераспределение/накопление жировой ткани характеризуется уменьшением количества жировых отложений на лице и верхних и нижних конечностях, центральным типом ожирения, дорсоцервикальным ожирением, гипертрофией молочных желез, повышением уровней сывороточных липидов и глюкозы в крови. Данные явления могут наблюдаться в комплексе либо избирательно. Вышеперечисленные явления относятся к процессу липодистрофии и требуют лечения согласно клиническим признакам. На сегодняшний день отсутствуют данные о последствиях проявления указанных нежелательных явлений.

В процессе антиретровирусной терапии велика вероятность появления воспалительного процесса, который вызывает условно-патогенная микрофлора. Нужно очень тщательно отслеживать возможное появление признаков воспаления и незамедлительно начинать лечение.

Комбивир не проявляет негативного влияния на репродуктивную функцию мужчин (не зафиксированы изменения показателей спермограммы), объективные данные о влиянии на репродуктивную функцию женщин так и не были получены.

Не изучалась возможность лекарства Комбивир влиять на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания. При изучении информации о фармакологических свойствах влияющих компонентов Комбивира данных о способности к оказанию такого влияния у них не найдено. В данном случае нужно адекватно оценивать клиническое состояние больного и учитывать возможность проявления побочных эффектов лекарства.

Противопоказания

Комбивир не назначается в следующих случаях:

• если у пациента зафиксировано наличие гиперчувствительности к активным компонентам лекарства;
• тяжелая степень нейтропении (количество нейтрофилов< 0,75 ? 109/л);
• тяжелая степень анемии (уровень гемоглобина< 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
• в педиатрии, когда масса тела ребенка менее 14 кг.

В медицинской практике препарат Комбивир заменяют монопрепаратами его активных компонентов (зидовудина и ламивудина), когда возникает необходимость в коррекции рекомендуемых доз лекарства и, как следствие, нарушается пропорциональное соотношение между количествами данных субстанций. Такое решение принимается исключительно лечащим врачом и им же подбирается адекватная доза выбранных препаратов с учетом индивидуальных особенностей организма пациента и этиопатогенеза заболевания. Необходимость замены Комбивира на монопрепараты его активных субстанций часто возникает в следующих ситуациях:

• тяжелая форма нарушений работы печени;
• тяжелая форма нарушений работы почек (КК< 50 мл/мин);
• необходимость проведения антиретровирусного лечения у детей с массой тела менее 14 кг;
• лечение ВИЧ-инфекции у пациентов приклонного возраста (из-за особенностей течения физиологических процессов в организме).

Срочная отмена лекарства Комбивир требуется при появлении у пациента панкреатита. Терапию возможно продолжить только после снятия данного диагноза.

Также осторожность требуется при использовании Комбивира у пациентов, страдающих циррозом печени, причиной появления которого стало наличие хронического гепатита В, так как имеется риск обострения гепатита В при отмене лекарства. Пациентам, которые страдают вышеупомянутыми заболеваниями, надлежит с периодической частотой проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Беременность

Прием лекарства Комбивир категорически противопоказан женщинам в I триместре беременности, так как может вызвать изменения в формировании плода, не совместимые с жизнью. Во II и III триместрах прием Комбивира разрешается только по назначению врача, когда польза от лекарства для матери превышает риск для плода.

Комбивир проникает через гемоплацентарный барьер, что подтверждено обнаружением лекарства в сыворотке новорожденного и матери в равных количествах. При этом практически в 100% случаев у новорожденных наблюдалось транзиторное повышение уровня сывороточного лактата и очень редко фиксировались задержка умственного и физического развития, наличие судорог и различные неврологические расстройства. Но не доказано, что эти проявления являются последствиями приема препаратов данной группы; вероятно, это следствие основного заболевания.

Клиническими исследованиями доказано, что прием Комбивира во время беременности значительно уменьшает процент передачи вируса от матери к ребенку. Учитывая серьезность заболевания, польза от снижения вероятности заражения для новорожденных, матери которых в период беременности принимали Комбивир, весомо превышает риск появления нежелательных последствий приема лекарства.

Комбивир способен поступать в грудное молоко. Следовательно, нужно прервать лактацию при лечении матери данным препаратом. Но при рождении ВИЧ-инфицированной матерью здорового ребенка в целях предупреждения заражения новорожденного лактация недопустима.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность взаимодействия ламивудина с иными лекарствами снижена из-за того, что компонент практически не метаболизируется и выводится из организма в первоначальном виде. Зидовудин же связывается с белками плазмы, а также подвергается метаболизму в печени до неактивного глюкуронида.

Триметоприм увеличивет концентрацию ламивудина в плазме где-то на 40%, при этом взаимного влияния не зафиксировано.

Ламивудин способен тормозить фосфорилирование зальцитабина внутри клетки, если данная комбинация назначена одновременно.

Как уже было упомянуто раньше, в сочетании зидовудин+ламивудин последний проявляет синергитические способности относительно первого и увеличивет на 28% его максимальную концентрацию в плазме и, тем самым, увеличивает на 13% время наступления его терапевтического эффекта.

Зидовудин способен существенно снижать возможность к всасыванию фенитоина при одновременном использовании.

Сочетание с парацетамолом увеличивет частоту возникновения нейтропении.

Метаболизм зидовудина подавляют: аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам. Надлежит учитывать указанный факт, назначая одновременно данные препараты, особенно длительно.

Аддитивная токсичность наблюдается при назначении зидовудина с пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином. При данной схеме назначений нужен контроль работы почек и показателей крови, учитывая, что перечисленные препараты оказывают миелосупрессивный результат, который усиливается с присоединением зидовудина. При обнаружении каких-либо нежелательных изменений требуется уменьшение доз препаратов либо их отмена.

Известна возможность рибавирина угнетать противовирусный результат зидовудина.

Пробенецид способен увеличивать период полураспада зидовудина и ухудшать выведение его почками.

Атоваквон существенно тормозит метаболизм зидовудина и его глюкуронида. Если врач все же решил одновременно назначить данные препараты, нужен тщательный контроль состояниея больного.

Кларитромицин в таблетированной форме существенно ухудшает всасываемость зидовудина. Чтобы этого избежать, нужен интервал где-то 2 часа между приемами указанных препаратов.

Рифампицин угнетающе влияет на выведение зидовудина из организма пациента и способствует возникновению кумулятивного эффекта.

Зидовудин выступает ингибитором процесса фосфорилирования ставудина внутри клетки, поэтому не надлежит допускать одновременное применение данных средств.

При возникновении оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне приема Комбивира как антимикробные средства используются ко-тримоксазол, пентамидин (аэрозоль), пириметамин и ацикловир. Указанное выше сочетание тщательно изучалось при проведении клинических исследований, в результате которых не было зафиксировано проявлений каких-либо побочных эффектов.

Передозировка

Нет сообщений о передозировке Комбивиром, кроме проявления указанных раньше побочных явлений. Не было зафиксировано и летальных исходов.

В случае принятия дозировки лекарства, превышающей допустимую норму, проводится стандартная терапия в соответствии с клиническим состоянием больного. Вероятно использование гемодиализа и перитонеального диализа с целью скорейшего выведения лекарства из организма.

Форма выпуска

Комбивир выпускается в виде таблеток, № 60, покрытых оболочкой белого цвета, овальной формы с разделительной риской. На одной из сторон таблетки есть надпись «GXFC3».

Выпускается в контурно-ячейковой упаковке (блистер) по 10 шт., 6 блистеров в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить вдали от детей при температуре ниже 30°С. Срок годности – 2 года.

Состав

1 таблетка содержит:

активные компоненты:

зидовудин                                                – 300 мг;

ламивудин                                                – 150 мг;

вспомогательные вещества: МКЦ, натрия крахмала гликолят, аэросил, магния стеарат;

состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромелоза, титана диоксид, макрогол 4000, полисорбат 80).

Группа препарата

Лекарственные средства различных химических групп

Нозологическая классификация (МКБ-10)

АТХ

J05AR01

Производитель

Glaxo Operations Uk

Дополнительная информация о производителе

Страна-производитель – Великобритания.

Дополнительно

Антиретровирусная терапия препаратом Комбивир либо его аналогами должна проводиться исключительно по назначению врача и под четким его контролем.

Надлежит быть готовым к развитию оппортунистических инфекций и различным последствиям ВИЧ-инфекции.

Комбивир и его аналоги не блокируют способность передачи ВИЧ – следовательно, пациентам нужно с осторожностью вести половую жизнь и проводить переливание крови (или каких-либо других медицинских манипуляциях).

Комбивир возможно применять в роли профилактического средства после случайного контакта с ВИЧ-инфицированным половым партнером или зараженной кровью, курс терапии составляет 1 месяц. Но данных об эффективности Комбивира в роли профилактического средства еще не достаточно. Испытания лекарства Комбивир по данному направлению продолжаются.