Наименование: Изоптин (Isoptin)

Наименование

Изоптин (Isoptin)

Действующее вещество

Верапамил* (Verapamil*)

АТХ

C08DA01 Верапамил

Фармакологическая группа

• Блокаторы кальциевых каналов

Фармакологическое действие

Изоптин – антиангинальный препарат, относящийся к блокаторам кальциевых каналов (действующее вещество – гидрохлорид верапамила). Уменьшает артериальное давление, используется при аритмиях, обладает антиангинальным эффектом. Под влиянием лекарства наблюдается блокирование чрезмембранного потока кальциевых ионов в гладкие миоциты сосудов и сердца. Результат снижения артериального давления связан с уменьшением периферического сопротивления сосудов, причем при этом не замечено эффекта повышения частоты сердечных сокращений в виде рефлекторной реакции.
Антиангинальный результат Изоптина связан с непосредственным воздействием на миокардиоциты, а так же реализуется через уменьшение тонуса периферических отделов сосудистой системы (уменьшение общей предсердечной нагрузки). Ингибирование попадания кальциевых ионов в миоциты вызывает снижение преобразования АТФ-ассоциированного энергетического потенциала макроэргических связей в механическую работу, что приводит к уменьшению сократимости сердечной мышцы.
Изоптин используется для лечения наджелудочковых аритмий благодаря способности задерживать проведение нервного импульса по атриовентрикулярному узлу, подавлению синоатриальной проводимости и увеличению промежутка рефрактерного состояния в атриовентрикулярном образовании. Это вызывает нормализацию частоты сердечных сокращений или восстановление физиологического синусового ритма. Конечные эффекты Изоптина по воздействию на атриовентрикулярную проводимость зависят от вида аритмии – при приеме лекарства на фоне нормальных сердечных сокращений частота остается обычной или несущественно уменьшается. Изоптин относят к антиаритмическим средствам 4 группы с дозозависимым эффектом.
Таким образом, Изоптин вызывает отрицательное хронотропное, отрицательное изотропное и вазодилатирующее действия. Так же приводит к снижению агрегационных свойств тромбоцитов и диуретическому (натрийуретический) эффекту за счет уменьшения реабсорбции натрия в канальцах почек.
Всасывание происходит в тонкой кишке быстро и полностью где-то на 90-92%, вне зависимости от параллельного употребления пищи. Биодоступность изучалась на здоровых добровольцах и составила у них в среднем 22%, значительные колебания биодоступности (от 10 до 35%) связывают с быстрым удалением верапамила из системного кровотока после прохождения через печень.
При исследовании пациентов, принимающих Изоптин на фоне стенокардии и мерцательной аритмии показано, что медианные уровни биодоступности у них при болюсном введении – 24% и 35% - при внутреннем приеме разовой дозировки лекарства. Так же обнаружено, что биодоступность Изоптина повышается более чем в 2 раза в случае многократного приема лекарства. Это связывают с временным усилением кровообращения печени после разового однократного приема лекарства и частичным насыщением энзимов печени.
Корреляция между содержанием Изоптина в сыворотке крови и терапевтическим эффектом отсутствует у пациентов с ишемической болезнью сердца или артериальной гипертензией. Обнаружена некоторая зависимость между концентрацией лекарства в сыворотке крови и воздействием на электрокардиографический интервал QR.
Подвержен «первому прохождению» через печеночную ткань. Метаболизм происходит в гепатоцитах, причем биотрансформации подвергается почти весь принятый или введенный верапамил. Главный метаболит – норверапамил, имеющий фармакологическую активность, сопоставимую с активностью верапамила, как 10-20%. Остальные метаболиты почти все неактивны. Аффинность к протеинам плазмы достигает 90%. Нормально протекает через плацентарнцую ткань, попадая в количестве до 20-29% от принятой дозировки в пупочные сосуды.
Cmax главного метаболита Изоптина достигается через 6 ч после употребления одной дозировки средства. Период полувыведения колеблется от 2,5 до 7,5 ч в случае однократного употребления и от 4,5 до 12 ч после приема повторно, что связано с увеличением содержания верапамила в плазме крови и достаточным насыщением энзимов печени. После болюсного введения стартовый период полувыведения достигает 4 минуты, а окончательный – через 2-5 часов. Стабильные параметры лечебной концентрации в крови наблюдаются через 4 дня после начала повторных пероральных приемов. Элиминируется в том числе и с грудным молоком, но показано, что терапевтические дозировки верапамила в молоке слишком низки для того, чтобы вызвать какие-либо клинические эффекты у вскармливаемого ребенка. Период полувыведения составляет 3-7 часов (в случае однократного внутреннего приема). Период полувыведения повышается в 2 раза и более при регулярном многократном использовании. Большинство действующего вещества и его метаболитов элиминируются почками, причем где-то 3-5% верапамила выводится в неизмененном виде, около 16% элиминируется кишечником (с калом).
Изоптин пролонгированного действия
Особенность Изоптина пролонгированного действия в том, что кривая содержания верапамила в крови имеет более пологую форму и существенно растягивается во времени, чего не бывает при использовании лекарственной формы со стандартным высвобождением активного вещества. В течение суток после употребления Изоптина пролонгированного действия элиминируется половины от введенной дозировки, в течение следующих суток – до 60%, через 5 дней – где-то 70%.
Особенности фармакокинетики при недостаточности почечных функций
Наблюдается увеличение периода полувыведения и биодоступность действующего вещества. Особенных различий фармакокинетики при разных степенях тяжести почечной недостаточности (включая терминальные стадии) не выявлено.
Особенности фармакокинетики при нарушении печеночных функций
Период полувыведения и биодоступность действующего вещества Изоптина повышаются у пациентов с существенными нарушениями функции печени. Несмотря на то, фармакокинетика верапамила неизменна при компенсированной недостаточности функций печени.

Показания к применению

• Легкая или средняя степень артериальной гипертензии в виде монотерапии;
• тяжелая артериальная гипертензия в составе комбинированного лечения;
• стенокардия Принцметала (ангиоспастическая);
• трепетание и мерцание предсердий, которому сопутствует тахиаритмия (исключая случаи синдрома Вольф-Паркинсон-Уайта);
• стенокардия напряжения (стабильная);
• пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.

Способ применения

Изоптин-таблетки
Назначается внутрь. По 40-80 мг 3-4 раза в сутки, желательно после употребления пищи. Эффективная поддерживающая дозировка может назначаться в течение длительного времени.
Изоптин – раствор для инъекций
Вводят внутривенно медленно в течение не менее, чем 2 минут, исключительно под присмотром врача, мониторингом ЭКГ и артериального давления. Больным, которые получили препарат по поводу стенокардии, надлежит как возможно быстрее перейти на таблетированную форму Изоптина.
Для взрослых весом более 50 кг предлогается применять дозу 5 мг лекарства (2 мл Изоптина – раствора для инъекций). При необходимости повторную дозу вводят спустя 5-10 минут после инъекции (2 мл – 5 мг гидрохлорида гидрохлорида верапамила).
Дальнейшее лечение при необходимости проводят, используя внутривенное капельное введение 5-10 мг лекарства. Для этого необходимое количество раствора Изоптина растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% глюкозе с уровнем рН менее 6,5. Суточная средняя дозировка при внутривенном введении – не более 100 мг. Раствор Изоптина категорически запрещено вводить пациентам, которые принимают бета-блокаторы (за исключением проведения реанимационных мероприятий).
В педиатрической практике
Перед введением Изоптина нужно провести дигитализацию. В возрасте до 1 года гидрохлорид верапамила жизни применяют строго по жизненным показаниям, если запрещено назначить никакого другого альтернативного лечения. В нечастых случаях после внутривенного применения лекарства новорожденным и грудным детям развивались выраженные нарушения гемодинамики, причем были зарегистрированы летальные исходы.
Дозировка для новорожденных – 0,75-1 мг Изоптина (соответствует 0,3-0,4 мл раствора).
Дозировка детям до 1 года – 0,75-2 мг Изоптина (0,3-0,8 мл раствора).
Дозировка детям с 1 года до 5 лет – 2-3 мг (0,8-1,2 мл раствора).
Дозировка детям с 6 лет до 14 – 2,5-5 мг (1-2 мл).
Введение раствора Изоптина детям сразу же прекращают после наступления эффекта.
Изоптин СР
Суточная дозировка в среднем составляет от 240 до 360 мг. Таблетки лучше принимать сразу после еды или во время приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Не предлогается увеличивать среднюю суточную дозировку, если препарат назначается длительно (более 480 мг), хотя разрешается на незначительное время увеличить дозировку Изоптина выше этого максимального уровня.
Ишемическая болезнь сердца
При всех формах стенокардии (и Принцметала, и стенокардия напряжения) предлогается Изоптин СР240 от 240 до 480 мг, причем суточную дозу разделяют на утренний и вечерний прием (по половине или 1 целой таблетке с промежутком 12 часов).
Артериальная гипертензия
При легкой или умеренной гипертензии предлогается по 1 таблетке (240 мг) в утренние часы. Если пациенту нужно снижать давление медленными темпами, то лучше вначале применять половину рекомендуемой дозировки (120 мг), а при малой эффективности такого режима вечером дополнительно принимать еще половину таблетки (120 мг). Промежуток между приемом дозировки должен составлять не менее 12 часов. Каждые 14 дней терапии сеточную дозировку возможно повышать до оптимальной.
Аритмии
Прописывают по 120-240 мг 2 раза в сутки с промежутком 12 часов (половину или 1 таблетку).
Режим дозирования пациентам с печеночной недостаточностью
Прописывают с осторожностью. Начинать прием Изоптина СР240 предлогается с низких дозировок. В частности, при циррозе печени стартовая дозировка – 40 мг 2-3 раза в день.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при назначении в высоких дозах или в случае нарушений в сердечно-сосудистой системе иногда может развиваться нарушение ритма сердца на фоне брадикардии (синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, брадиаритмия с фибрилляцией предсердий, атриовентрикулярная блокада II или III степени). Так же возможны тахикардия, артериальная гипотензия, сердцебиение, усиление или появление признаков сердечной недостаточности. Если внутривенную форму Изоптина ввести очень быстро, однако может наступить асистолия, поперечная полная блокада сердца, коллапс.
Со стороны пищеварительной системы: редко - непроходимость кишечника, тошнота, чувство дискомфорта и болевые ощущения в животе, рвота; часто - запоры; в литературе описано транзиторное обратимое повышение значений печеночных трансаминаз, а так же щелочной фосфатазы; зарегистрированы редкие случаи гиперплазии десен, которая полностью исчезает после отмены Изоптина.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко - чрезмерная утомляемость, головная боль, сонливость, головокружение, тремор, усиление или появление нервозности, парестезии.
Со стороны эндокринных желез: гиперпролактиемия; редко (у пациентов приклонного возраста редко вероятно появление гинекомастии, которая исчезает полностью после отмены Изоптина. Зарегистрированы отдельные случаи импотенции и галактореи.
Гиперергические реакции: редко - крапивница, экзантема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах и/или мышцах (в отдельных случаях).
Другие: отеки ног в области голеней, приливы, эритромелалгия (редко).

Противопоказания

Противопоказания относительного характера:
• 1 степень атриовентрикулярной блокады;
• частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту;
• трепетание или мерцание предсердий, которое сопровождается синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта (поскольку в этом случае высоки риск возникновения желудочковой тахикардии);
• систолическое давление меньше 90 мм рт.ст.;
• недостаточность сердца (если нужно пациенту с сердечной недостаточностью назначить Изоптин, до его приема пациент должен получать сердечные гликозиды);
Противопоказания абсолютного характера:
• Синдром тахикардии-брадикардии (слабость синусового узла);
• шок кардиогенный;
• 2 или 3 степень атриовентрикулярной блокады;
• острый осложненный инфаркт миокарда (значительная гипотензия, брадикардия, левожелудочковая недостаточность);
• блокада синоатриального узла.

Беременность

Прием Изоптина и Изоптина СР240 не предлогается беременным женщинам. Разрешается назначение лекарства после оценки соотношения «вероятный риск и польза от ожидаемого терапевтического эффекта». Если Изоптин нужно принимать лактирующей женщине – грудное вскармливание прекращают.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действующее вещество Изоптина (на основе экспериментов in vitro) метаболизируется при участии изоэнзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 CYP2С8, и CYP2C18 цитохрома Р450. Отмечено клинически значимое взаимодействие при комбинации гидрохлорида верапамила с ингибиторами CYP3A4 – при таком сочетании наблюдалось увеличение концентрации гидрохлорида верапамила в крови. Индукторы этого изофермента уменьшают концентрацию верапамила в крови. Наиболее значимыми взаимодействиями среди часто назначаемых препаратов были следующие.
Повышение максимальной плазменной концентрации празозина где-то на 40% без воздействия на период его полувыведения. Повышение параметров AUC на 24% для теразозина и повышение его максимальной плазменной концентрации на 25%.
Верапамил минимально изменяет клиренс флекаинида (около 10%), флекаинид на клиренс гидрохлорида верапамила не действует.
Обнаружено снижение системного клиренса на 20% для теофиллина и на 35% для хинидина, причем показатель для теофиллина у курильщиков составил 11%.
Верапамил увеличивет AUC имипрамина - на 15%, карбамазепина - на 46% (при устойчивой парциальной эпилепсии), глибурида – на 26%, буспирона, мидазолама – в 3 раза, метопролола - на 32,5%, пропранолола - на 65%, дигоксина - на 52%, циклоспорина, симвастатина – в 3 раза, алмотриптана – на 20%. Верапамил не изменяет концентрацию активного метаболита имипрамина – дезипрамина.
При сочетанном с верапамилом приеме рифампицина AUC гидрохлорида верапамила уменьшается на 97%. Повышение концентрации верапамила вероятно при сочетании с телитромицином, эритромицином, снижение – при сочетании со зверобоем продырявленным. При параллельном приеме доксорубицина обнаруживается снижение периода полувыведения доксорубицина где-то на 27%, а так же его максимальной концентрации, причем у заболевших с прогрессирующими новообразованиями Изоптин на клиренс или уровень доксирубицина не влияет. У пациентов, страдающих раком легких (только при мелкоклеточном варианте) Изоптин уменьшает и концентрацию, и период полувыведения доксирубицина.
Клиренс Изоптина повышается в случае приема с фенобарбиталом (в 5 раз), сульфинпиразоном (в 3 раза).
На фоне приема гидрохлорида верапамила снижается экстраренальный и общий (на 29 и 27%, соответственно) клиренс дигитоксина.
При приеме циметидина повышается AUC для S- и R-энантиомеров верапамила (на 40 и 25%, соответственно), причем клиренс S- и R-верапамила снижается.
Обнаружено увеличение содержания в крови такролимуса, сиролимуса, ловастатина, аторвастатина.
Верапамил усиливает воздействие антигипертензивных препаратов других групп (в частности, диуретиков, вазодилататоров).
Взаимное увеличение действия на сердечно-сосудистую систему вероятно при комбинации с бета-адреноблокаторами и иными антиаритмическими средствами. Это может сопровождаться появлением признаков сердечно-сосудистой недостаточности, прогрессированием артериальной гипотензии.
Аддитивный гипотензивный результат наблюдается при сочетании с теразозином и празозином.
Противовирусные препараты (в частности, ритонавир) угнетают биотрансформацию гидрохлорида верапамила, что вызывает повышение его содержания в крови. Такие комбинации требуют уменьшения дозы верапамила. В некоторых случаях сочетание хинидина с верапамилом у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией вызывало отек легких.
Токсичность карбамазепина на фоне приема гидрохлорида верапамила усиливается, часто возникают побочные действия (головокружение, атаксия, головная боль, диплопия).
Нейротоксичность лития увеличивается при одновременном приеме с гидрохлоридом верапамила. Действенность в отношении снижения артериального давления снижается при сочетании с сульфинпиразоном и рифампицином.
Эффекты миорелаксантов усиливаются на фоне Изоптина. Обнаружено, что кровоточивость на фоне приема ацетилсалициловой кислоты увеличивается, если параллельно принимать гидрохлорид верапамила. Если употреблять этанол при приеме Изоптина – в крови будут регистрироваться повышенные уровни этанола. При необходимости сочетания гидрохлорида верапамила и ловастатина, симвастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы дозировку последних выбирают самую наименьшую, проводя постепенное ее увеличение. Если верапамил назначается на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, то их дозировку лучше понизить. Пока нет данных о взаимодействии аторвастатина и гидрохлорида верапамила, но, учитывая некоторые фармакологические исследования, тактики снижения дозы гиполипидемического средства надлежит придерживаться и в этом случае.
Наименее вероятно взаимодействие с Изоптином правастатина, флувастатина и розувастатина, поскольку они метаболизируются не с участием изофермента CYP3A4.

Передозировка

При передозировке Изоптина вероятно резкое падение артериального давления даже до цифр, которые невозможно измерить тонометром, потеря сознания, шок, полная атриовентрикулярная блокада, полная диссоциация атриовентрикулярного узла, атриовентрикулярная блокада 1-2 степени в виде промежутков Венкенбаха без выскальзывающего ритма или с его выскальзыванием, остановка синусового узла, брадикардия синусового происхождения. Описаны так же летальные случаи с остановкой сердца. Признаки передозировки зависят от количества принятой дозировки, начала терапевтических мероприятий по детоксикации, от возрастной способности сократительной деятельности миокарда. При передозировке пролонгированной формы Изоптина нужно учитывать, что гидрохлорид верапамила высвобождается и абсорбируется из пищеварительного канала в течении первых суток после внутреннего приема. Отдельные набухшие частицы таблетки могут располагаться по всей протяженности кишечника и являться тем самым депо, из которого будет постоянно высвобождаться верапамил.
Терапевтические мероприятия: быстрая элиминация верапамила из кишечника (инициация рвоты, промывание желудка, рвотные и слабительные средства, промывание кишечника с помощью эндоскопа). При передозировке пролонгированной лекарственной формы Изоптина промывание желудка и кишечника целесообразно даже спустя 12 часов после превышения дозировки. Ургентные реанимационные мероприятия проводят при необходимости (искусственное дыхание, непрямой массаж сердца, электростимуляция миокарда). Специфический антидот – кальций (глюконат). Вводят по 10-30 мл кальция глюконата 10% внутривенно (где-то 2,25-4,5 ммоль). В случае необходимости введение кальция глюконата возможно повторить капельной инфузией со скоростью 5 ммоль/час.
При брадикардии синусового происхождения, атриовентрикулярной блокаде 1-2 степени, остановке сердца нужно назначение изопреналина, атропина, орципреналина, электростимуляция сердца. При глубокой артериальной гипотензии используют добутамин, норэпинефрин (норадреналин), допамин. Добутамин или допамин необходимы и в случае устойчивых симптомов сердечной недостаточности (в сочетании с кальцием).

Форма выпуска

Изоптин
Раствор Изоптин – в ампулах по 2 мл (5 мг гидрохлорида верапамила). В коробке 50 ампул.
Таблетки по 40; 80 мг. В упаковке 20; 100 штук.
Изоптин СР240
Таблетки пролонгированного действия по 240 мг. Таблетки светло-зеленые, с поперечными рисками на обеих сторонах, капсулообразной формы, на одной стороне таблетки – два символа «дельта» (?). В блистере – 10; 15 штук. В 1 упаковке (картонная пачка) 2; 3; 5; 10 блистеров.

Условия хранения

Рецептурный препарат. Хранить не более 3 лет при температуре не более 25 градусов Цельсия. Беречь от детей.

Синонимы

Верапамил, Верапамил-ретард, Верогалид ЕР240, Веро-Верапамил, Лекоптин, Финоптин, Верапамил-Ратиофарм, Верапамил-МИК, Веромил, Каверил, Верокард, Верапамил Софарма, Верапамил-Мивал, Верапамил-Ферейн, Верапамил-Эском.

Состав

Изоптин СР240
Активное вещество: гидрохлорид верапамила 240 мг в 1 таблетке.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, альгинат натрия, вода очищенная, макрогол 400, магния стеарат, диоксид титана, макрогол 6000, индиготин,желтый хинолиновый, горный гликолевый воск.
Изоптин – раствор для инъекций
Активное вещество: гидрохлорид изоптина 5 мг в 1 ампуле (2 мл).
Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота (36%), водя для инъекций, натрия хлорид.
Изоптин-таблетки
Активное вещество: гидрохлорид верапамила 40 или 80 мг.
Вспомогательные вещества: стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза.

Дополнительно

Если артериальная гипертония выражена существенно, то средство нужно сочетать с гипотензивными лекарствами (ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора, диуретики). Реакция на Изоптин может различаться у разных людей, что надлежит учитывать при необходимости работы с опасными агрегатами и управлении машинами. Вероятными моментами в развитии сниженных психомоторных реакций могут быть начальные этапы лечения, перевод на Изоптин с другого лекарственного лекарства, в случае одновременного употребления с алкогольсодержащими напитками или лекарствами.