Наименование: ГАЛЬВУСМЕТ® , Novartis Pharma

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Гальвусмет считается комбинацией двух антигликемических средств с разными механизмами действия, улучшающей контроль глюкозы у пациентов с сахарным диабетом II типа: вилдаглиптин — группа ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид — группа бигуанидов.
Вилдаглиптин — представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, считается мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин воздействует главным образом путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.
Вилдаглиптин воздействует главным образом путем угнетения ДПП-4, фермента, который отвечает за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному повышению эндогенного уровня до еды и после приема пищи инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП.
Путем повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин увеличивет чувствительность β-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах 50–100 мг/сут существенно улучшило маркеры функции β-клеток, включая НОМА-β (гомеостатическая модель оценки функции β-клеток), отношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.
Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, в результате чего увеличивается секреция глюкозосоответствующего глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии обусловливает возрастание уровня инкретинового гормона, что вызывает уменьшение продукции глюкозы в печени в условиях до еды и после приема пищи, а также снижение уровня глюкозы в крови.
Известный результат повышенных уровней ГПП-1 с задержкой секреции желудочного сока не выявляют при лечении вилдаглиптином.
Метформина гидрохлорид. Метформин считается бигуанидом с антигипергликемическими свойствами, уменьшает как базальный уровень глюкозы в плазме крови, так и уровень после еды. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к гипогликемии и не увеличивает массу тела. Метформин может вызвать снижение глюкозы с помощью трех механизмов:

• путем снижения печеночной продукции глюкозы за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышцах путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического усвоения и утилизации глюкозы;
• путем задержки всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на синтез гликогена и увеличение транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от влияния на гликемию метформина гидрохлорид проявляет благоприятный результат на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформина гидрохлорид уменьшает уровень общего ХС, ЛПНП и ТГ. Проспективное рандомизированное обследование UKPDS (Британское проспективное обследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, которые получали метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:

• значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 события/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диету (43,3 события/1000 пациенто-лет), р=0,0023, и по сравнению с комбинированными группами, получавших сульфонилмочевину и инсулин в роли монотерапии (40,1 события/1000 пациенто-лет), р=0,0034;
• значительное снижение абсолютного риска смертности, связанной с диабетом: метформин (7,5 события/1000 пациенто-лет), исключительно диета (12,7 события/1000 пациенто-лет), р=0,017;
• значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин (13,5 события/1000 пациенто-лет) по сравнению с исключительно диетой (20,6 события/1000 пациенто-лет), р=0,011, и по сравнению с комбинированными группами, получавших сульфонилмочевину и инсулин в роли монотерапии (18,9 событий/1000 пациенто-лет), р=0,021;
• значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин (11 событий/1000 пациенто-лет), исключительно диета (18 событий/1000 пациенто-лет), р=0,01.

Фармакокинетика. Всасывание. Гальвусмет. В исследовании биоэквивалентности лекарства Гальвусмет таблетки различной дозировки (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина из лекарства Гальвусмет. C_max и AUC метформина гидрохлорида при приеме лекарства Гальвусмет в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7% соответственно, а Tmax удлинялось (с 2,0 до 4,0 ч).
Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных влияющих веществ лекарства.
Вилдаглиптин. После перорального приема до еды вилдаглиптин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1,7 ч. Прием пищи несколько замедляет время достижения C_max в плазме крови до 2,5 ч, однако не изменяет общую экспозицию (AUC). Введение вместе с приемом пищи характеризуется снижением пиковых концентраций на 19% по сравнению с дозировкой до еды. Несмотря на это, величина изменений не считается клинически значимой, поэтому вилдаглиптин возможно назначать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.
Метформина гидрохлорид. После перорального приема метформина C_max в плазме крови достигается где-то через 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблеток по 500 мг, принятых до еды, составляет у здоровых добровольцев около 50–60%. После перорального приема неабсорбированная фракция, которая составляет 20–30%, выводится с калом.
После перорального приема абсорбция метформина такова, что может быть насыщенной и неполной. Полагают, что фармакокинетика абсорбции метформина считается нелинейной. При обычной дозировке и режиме приема метформина равновесные концентрации в плазме крови достигаются в пределах 24–48 ч и зачастую менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при использовании в максимальных дозах.
Прием пищи уменьшает объем и слегка замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют снижение где-то на 40% C_max, на 25% AUC, а также увеличение на 35 мин времени достижения Т_max после применения таблетки метформина гидрохлорида 850 мг. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Распределение
Вилдаглиптин. Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3%), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после в/в введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.
Метформина гидрохлорид. Метформин распределяется среди эритроцитов. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 л.
Метаболизм
Вилдаглиптин. Метаболизм считается основным путем выведения вилдаглиптина у людей, достигая 69% дозировки. Основной метаболит LAY151 фармакологически не активен и считается продуктом гидролиза цианового фрагмента, насчитывая 57% дозировки, за ним надлежит продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозировки). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина, что доказано на основании исследования в условиях in vivo на крысах с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые возможно определить. Таким образом, не ожидается, что сопутствующий прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP, влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибируется и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Таким образом, вилдаглиптин, скорее всего, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2D6, CYP 2Е1 или CYP ЗА4/5.
Метформина гидрохлорид. Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.
Выведение
Вилдаглиптин. После перорального введения [¹⁴С]-вилдаглиптина около 85% дозировки выводится с мочой и 15% — с калом. После перорального введения 23% дозировки выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы крови и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Среднее значение Т_½ после в/в введения составляет 2 ч. Т_½ после перорального приема составляет около 3 ч.
Метформина гидрохлорид. Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема конечный Т_½ составляет около 6,5 ч. При нарушениях функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, следовательно, Т_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Вилдаглиптин
Линейность/нелинейность. C_max вилдаглиптина и AUC увеличивались почти пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз.
Пол. Не выявлено разницы в фармакокинетитических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола с различным диапазоном возраста и индексом массы тела. Угнетение ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от пола.
Возраст. У здоровых добровольцев приклонного возраста (≥70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100  мг 1 раз в сутки) снижалась на 32% с повышением на 18% C_max в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет). Эти различия не считаются клинически значимыми. Возраст не влияет на подавление DPP-4 вилдаглиптином.
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени на основании баллов по классификации Чайлд-Пью (класс А–С) не отмечено клинически значимых изменений (максимум около 30%) экспозиции вилдаглиптина.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, системная экспозиция вилдаглиптина возрастала (C_max — с 8 до 66%; AUC — с 32 до 134%), а системный клиренс снижался по сравнению со здоровыми добровольцами с правильной функцией почек.
Этнические группы. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

Состав и форма выпуска

табл. п/о 50 мг + 500 мг блистер, № 30

Вилдаглиптин

50 мг

Метформина гидрохлорид

500 мг

№ UA/12339/01/01 от 09.07.2012 до 09.07.2017

табл. п/о 50 мг + 850 мг блистер, № 30

Вилдаглиптин

50 мг

Метформина гидрохлорид

850 мг

№ UA/12339/01/02 от 09.07.2012 до 09.07.2017

табл. п/о 50 мг + 1000 мг блистер, № 30

Вилдаглиптин

50 мг

Метформина гидрохлорид

1000 мг

№ UA/12339/01/03 от 09.07.2012 до 09.07.2017

Показания

Гальвусмет показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа:

• взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль уровня глюкозы не может быть обеспечен пероральным приемом метформина как монопрепарата в максимально переносимых дозах, или у пациентов, которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;
• в сочетании с сульфонилмочевиной (трехкомпонентная комбинированная терапия) как дополнительное к диете и упражнениям средство при лечении пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при использовании метформина и сульфонилмочевины;
• для проведения трехкомпонентной комбинированной терапии с инсулином как дополнительное к диете и упражнениям средство для улучшения контроля уровня глюкозы при лечении пациентов, у которых использование стабильной дозировки инсулина и метформина в роли монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля уровня глюкозы.

Применение

противогипергликемическое лечение в контроле сахарного диабета II типа должно быть индивидуализировано на основании текущего режима, эффективности и переносимости. При использовании лекарства Гальвусмет не надлежит превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Лечение препаратом Гальвусмет возможно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг 2 раза в сутки с постепенным титрованием после достижения адекватного клинического ответа или приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки (1 таблетка утром и 1 таблетка вечером).
Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при использовании монотерапии метформина гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах. Начальная дозировка лекарства Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная дозировка 100 мг) и метформина в дозе, которую больной уже принимает.
Начальная дозировка для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при использовании монотерапии вилдаглиптином. На основании обычных начальных доз метформина гидрохлорида (500 мг 2 раза в сутки или 850 мг 1 раз в сутки) лечение препаратом Гальвусмет возможно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг 2 раза в сутки, постепенно титруя дозировки после оценки адекватности ответа на лечение.
Для пациентов, которые переходят с одновременного приема вилдаглиптина и метформина как отдельных препаратов. Начальная дозировка лекарства Гальвусмет должна соответствовать раньше применяемым дозам вилдаглиптина и метформина.
Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при комбинированном лечении двумя лекарствами, метформином и сульфонилмочевиной. Дозировка лекарства Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная дозировка 100 мг) и метформина в дозе, которую больной уже принимает. Если Гальвусмет используют в комбинации с производным сульфонилмочевины, надлежит рассмотреть целесообразность снижения дозировки сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.
Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при комбинированном лечении двумя лекарствами, инсулином и максимально переносимой дозой метформина. Дозировка лекарства Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная дозировка 100 мг) и метформина в дозе, которую больной уже принимает.
Безопасность и эффективность применения вилдаглиптина и метформина в трехкомпонентной пероральной терапии, включающей также тиазолидиндионы, не установлена.
Особые группы пациентов
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Поскольку метформин выделяется почками, а пациенты приклонного возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, во время приема лекарства Гальвусмет им требуется регулярный контроль функции почек.
Нарушение функции почек. Гальвусмет не надлежит использовать для лечения пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин.
Нарушение функции печени. Гальвусмет не надлежит использовать для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая заболевших, у которых уровни АлАТ или АсАТ до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза 
Способ применения. Для перорального применения. Прием лекарства Гальвусмет одновременно с пищей или сразу после нее может понизить желудочно-кишечные нарушения, связанные с применением метформина.

Противопоказания

повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или любым другим компонентам лекарства; диабетический кетоацидоз или диабетическая кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ; острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок; нарушение функции печени; острая алкогольная интоксикация, алкоголизм; период кормления грудью.

Побочные эффекты

клинических исследований терапии препаратом Гальвусмет не проводили. Представленные данные касаются комбинированного применения вилдаглиптина и метформина, что считается биоэквивалентным препарату Гальвусмет или применения вилдаглиптина и метформина в режиме монотерапии. Исследований, когда метформин добавляется к вилдаглиптину, не проводили.
Резюме профиля безопасности. Большинство побочных реакций в этих исследованиях были легкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения. Не выявлено связи между нежелательными реакциями и возрастом, этническим происхождением, продолжительностью экспозиции или суточной дозой. При использовании вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, в основном, не отмечали симптомов и клинических осложнений, и функция печени возвращалась к норме после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии до 24 нед, частота повышения уровней АлАТ или АсАТ в 3 раза и выше верхней границы нормы (определена по крайней мере в двух последовательных измерениях или при заключительном визите) составила 0,2; 0,3 и 0,2% для вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки, 50 мг 2 раза в сутки и для всех препаратов сравнения соответственно. Такие повышения уровня трансаминаз были, в основном, бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не связанными с холестазом и желтухой. При использовании вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частой, как и в контрольных группах. Большая доля случаев выявлена при назначении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений были легкими и проходили на фоне продолжения применения вилдаглиптина. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин качестве монотерапии и дополнительной терапии в ходе двойных слепых исследований, перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоте.
Нежелательные гастроинтестинальные реакции, включая диарею и тошноту, выявлены у пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве монотерапии в дозе 50 мг 1 раз в сутки, 50 мг 2 раза в сутки или 100 мг 1 раз в сутки.
При оценке частоты появления побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой объединенной по частоте группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут дополнительно к метформину, по сравнению с плацебо + метформин в двойных слепых исследованиях (n=208)
Со стороны метаболизма и трофики: часто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто — тремор, головокружение, головная боль; нечасто — утомляемость.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота.
Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых клинических исследованиях комбинации вилдаглиптин 100 мг/сут + метформин, в группе вилдаглиптин 100 мг/сут + метформин и в группе плацебо + метформин прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций не отмечено.
В клинических исследованиях гипогликемию отмечали часто у пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином (1%), и нечасто у пациентов, получавших плацебо + метформин (0,4%). Тяжелых гипогликемических явлений в группах вилдаглиптина не отмечено. В клинических исследованиях не выявлено изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем, когда вилдаглиптин 100 мг добавлялся к метформину (+0,2 кг и –1,0 кг в группе вилдаглиптина и плацебо соответственно).
Клинические исследования продолжительностью до 2 лет и больше не отметили дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков в случае добавления вилдаглиптина к метформину.
Комбинация с сульфонилмочевиной
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (n=157)
Со стороны метаболизма и трофики: часто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипергидроз.
Общие нарушения и состояние в месте применения: часто — астения.
Описание отдельных побочных реакций: в группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций не отмечено по сравнению с 0,6% в группе плацебо + метформин + глимепирид.
Гипогликемия была частой в обеих группах (5,1% в группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид по сравнению с 1,9% в группе плацебо + метформин + глимепирид).
Одна тяжелая гипогликемия отмечена в группе вилдаглиптина.
В конце исследования воздействие на среднюю массу тела было нейтральным (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и –1,0 кг в группе плацебо).
Комбинация с инсулином
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него) в двойных слепых исследованиях (n=371)
Со стороны метаболизма и трофики: часто — снижение уровня глюкозы в крови.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, озноб.
Со стороны ЖКТ: часто  — тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — диарея, метеоризм.
Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых клинических исследованиях с применением вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с инсулином, с метформином или без него, общая частота прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций составила 0,3% в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо прекращения лечения не зафиксировано.
Частота гипогликемии была подобной в обеих группах (14,0% в группе вилдаглиптина по сравнению с 16,4% в группе плацебо). Тяжелые гипогликемические явления отмечены у 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 — в группе плацебо.
В конце исследования воздействие на среднюю массу тела было нейтральным (+0,6 кг по сравнению с исходным уровнем в группе вилдаглиптина и без изменения массы тела в группе плацебо).
Дополнительная информация об отдельных активных веществах фиксированной комбинации
Вилдаглиптин
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в роли монотерапии в двойных слепых исследованиях (n=1855)
Инфекции и инвазии: очень редко — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны метаболизма и трофики: нечасто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль.
Со стороны сосудов: нечасто — периферические отеки.
Со стороны ЖКТ: нечасто — запор.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия.
Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых исследованиях с применением монотерапии общая частота прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций не была выше в группе пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут (0,3%), чем в группе плацебо (0,6%) или препаратов сравнения (0,5%).
В сравнительных контролируемых исследованиях с применением монотерапии гипогликемию отмечали нечасто — у 0,4% (7 из 1885) пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут по сравнению с 0,2% (2 из 1082) пациентов в группах активного лекарства сравнения или плацебо, серьезных или тяжелых явлений не выявлено. В клинических исследованиях не зафиксировано изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем при монотерапии вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут (–0,3 и –1,3 кг в группе вилдаглиптина и плацебо соответственно).
Клинические исследования продолжительностью до 2 лет и больше не продемонстрировали дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков при монотерапии вилдаглиптином.
Метформин. Известные побочные реакции метформина
Со стороны метаболизма и трофики: очень редко — уменьшение абсорбции витамина В₁₂ и лактатный ацидоз*.
Со стороны нервной системы: часто — металлический привкус.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе и снижение аппетита.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — отклонения печеночных проб от нормы или гепатит**.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — реакции кожи, такие как эритема, зуд и крапивница.
*Уменьшение абсорбции витамина В₁₂ со снижением уровня в плазме крови очень редко отмечали у пациентов, получавших длительную терапию метформином. Предлогается рассмотреть способность такой этиологии у пациентов с мегалобластной анемией.
**Зарегистрированы отдельные случаи отклонения печеночных проб от нормы или гепатита, которые проходили после прекращения лечения метформином.
При длительном использовании лекарства у пациентов с мегалобластной анемией может снижаться всасывание витамина В₁₂, сопровождающееся снижением его уровня в плазме крови. Для профилактики появления побочных явлений со стороны пищеварительного тракта предлогается медленное повышение дозировки лекарства.
Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще появляются в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Чтобы их предотвратить, предлогается принимать метформин 2 раза в сутки во время или после еды. Медленное повышение дозировки также может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
Пострегистрационный опыт
Побочные реакции в течение послерегистрационного периода
Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — гепатит (обратимый после отмены лекарственного средства), отклонения печеночных проб от нормы (обратимы после отмены лекарственного средства).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — крапивница, буллезные или эксфолиативные поражения кожи.

Особые указания

общие. Гальвусмет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не надлежит использовать у пациентов с сахарным диабетом I типа.
Лактатный ацидоз. Лактатный ацидоз — очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникать из-за накопления метформина. Случаи лактатного ацидоза у пациентов, принимавших метформин, возникали главным образом у заболевших диабетом с выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени клиренс лактата может быть ограниченным. Частоту лактатного ацидоза возможно и надлежит понизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Диагностика лактатного ацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови, уровень лактата в плазме крови >5 ммоль/л, увеличение анионного интервала и коэффициента лактат/пируват. В случае подозрения на метаболический ацидоз терапию данным лекарственным препаратом надлежит прекратить, а пациента срочно госпитализировать (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Нарушение функции почек. Поскольку метформин выделяется почками, надлежит регулярно проводить контроль концентрации креатинина:

• не реже 1 раза в год у пациентов с правильной функцией почек,
• по крайней мере 2–4 раза в год у пациентов с уровнями плазменного креатинина в верхней границе нормы и у лиц приклонного возраста.

Почечная недостаточность у пациентов приклонного возраста возникает часто с бессимптомным течением. Надлежит соблюдать особую осторожность в ситуациях, когда функция почек может быть нарушена, в частности в начале антигипертензивного или диуретического лечения или при использовании НПВП.
Нарушение функции печени. Гальвусмет не надлежит использовать для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая заболевших, у которых уровни АлАТ или АсАТ до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.
Контроль уровня печеночных ферментов. При использовании вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, в основном, не отмечено симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Гальвусмет надлежит проводить функциональные печеночные пробы для определения их исходного уровня у пациентов. Нужно контролировать функциональные печеночные пробы каждые 3 мес во время лечения, в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, требуют повторной оценки функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего надлежит часто проводить функциональные печеночные пробы, пока измененные показатели не вернутся к нормальному уровню. Если показатели АсАТ и АлАТ продолжают превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, предлогается отменить лечение препаратом Гальвусмет. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, требуют прекращения лечения препаратом Гальвусмет.
После прекращения терапии препаратом Гальвусмет и нормализации функциональных проб печени повторное лечение этим препаратом начинать не надлежит.
Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт применения вилдаглиптина в клинических исследованиях с участием пациентов с III–IV функциональным классом по классификации NYHA, поэтому использовать его этим пациентам не надлежит.
Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому Гальвусмет также противопоказан этим пациентам.
Нарушения со стороны кожи. В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражении кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не отмечено повышения частоты поражения кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен. Кроме того, получены послерегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом предлогается контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв.
Панкреатит. При проведении послерегистрационного наблюдения отмечали нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: устойчивая, выраженная боль в животе.
После прекращения лечения вилдаглиптином отмечали исчезновение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит надлежит прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.
Гипогликемия. Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. У пациентов, которые получают вилдаглиптин в сочетании с сульфонилмочевиной, отмечают риск появления гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно использование более низких доз сульфонилмочевины.
Хирургические вмешательства. Поскольку Гальвусмет содержит метформин, лечение этим препаратом надлежит прекратить за 48 ч до планового хирургического вмешательства с общей анестезией и не надлежит возобновлять раньше чем через 48 ч после этого.
Рентгенологические исследования. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому изменению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина надлежит прекратить прием лекарства Гальвусмет до или во время такого исследования и возобновить его не раньше чем через 48 ч после этого, и только при условии правильной функции почек.
Гипоксические состояния. Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, были связаны с возникновением лактатного ацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию надлежит срочно прекратить.
Воздействие алкоголя. Алкоголь, как известно, потенцирует воздействие метформина на метаболизм лактата. Пациентов надлежит предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя.
Воздействие на уровень витамина В₁₂. Метформин, входящий в состав лекарства, уменьшает уровень витамина В₁₂ где-то у 7% пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией, и эти проявления быстро проходят после прекращения лечения. Рекомендовано ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих препарат Гальвусмет.
Изменения в клиническом состоянии у пациентов с контролируемым сахарным диабетом II типа. Зачастую состояние пациентов нормально контролируется при использовании лекарства Гальвусмет, но требуется учесть риск появления кетоацидоза или лактатного ацидоза и при первых отклонениях от нормы надлежит срочно отменить использование лекарства и принять соответствующие меры.
Потеря контроля за уровнем глюкозы. У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме возможна потеря контроля за уровнем глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций надлежит приостановить использование лекарства и контролировать уровень гликемии, после нормализации состояния пациента возобновить использование лекарства.
Использование в период беременности и кормления грудью
Период беременности. Поскольку адекватные и нормально контролируемые исследования у беременных не проводили, Гальвусмет возможно использовать в период беременности лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Лечение препаратом предлогается начинать лишь тогда, когда получен отрицательный тест на беременность. Пациентов нужно информировать о том, что в случае наступления беременности надлежит срочно проконсультироваться с врачом. Перед началом, во время и в течении 6 нед после прекращения лечения препаратом Гальвусмет нужно использовать эффективные контрацептивные средства.
Использование в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Относительно вилдаглиптина исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при использовании высоких доз лекарства. Касательно метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Гальвусмет не надлежит использовать в период беременности.
Период кормления грудью. Исследования на животных свидетельствуют о выделении метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, но известно, что метформин выделяется в грудное молоко в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Гальвусмет не надлежит использовать в период кормления грудью.
Фертильность. Исследований о влиянии лекарства Гальвусмет на фертильность человека не проводили.
Дети. Гальвусмет не предлогается использовать для лечения детей и подростков (до 18 лет). Безопасность и эффективность применения лекарства Гальвусмет у детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Не проводили исследования влияния лекарства на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением транспортными средствами, или работы с механизмами.

Взаимодействия

официальных исследований лекарственного взаимодействия лекарства Гальвусмет не проводили. Ниже приведены данные о взаимодействиях влияющих веществ, вилдаглиптина и метформина, отдельно.
Вилдаглиптин. Вилдаглиптин характеризуется низкой возможностью к взаимодействию с лекарственными средствами. Поскольку вилдаглиптин не считается субстратом ферментов цитохрома P450 (CYP) и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном использовании взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.
Результаты клинических исследований, проведенных с применением пероральных противодиабетических средств пиоглитазон, метформин и глибенкламид — в комбинации с вилдаглиптином, не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в целевой популяции.
Обследование лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев с применением дигоксина (субстрата Р-гликопротеина) и варфарина (субстрата CYP 2C9) не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в сочетании с вилдаглиптином. Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев проводили с применением амлодипина, рамиприла, валсартана и симвастатина. В ходе этих исследований при комбинированном использовании с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено. Но это не установлено в целевой популяции. Как и для других пероральных противодиабетических лекарственных средств, определенные действующие вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и симпатомиметики, могут уменьшать выраженность гипогликемического эффекта вилдаглиптина.
Метформина гидрохлорид
Фуросемид вызывает повышение уровня метформина в крови и не изменяет его почечный клиренс. Метформин вызывает снижение уровня фуросемида в крови и не изменяет его почечный клиренс.
Нифедипин вызывает увеличение абсорбции метформина и увеличение его экскреции с мочой. Метформин оказывал минимальное воздействие на нифедипин.
Глибенкламид не выявил клинически значимого влияния.
Нерекомендуемые комбинации. При остром алкогольном отравлении существует увеличенный риск развития лактатного ацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности), обусловленных действующим веществом лекарства Гальвусмет метформином. Нужно избегать употребления алкоголя и содержащих его лекарственных препаратов.
Катионные препараты (в частности циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), которые элиминируются почками путем канальцевой секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином из-за конкуренции за общую систему тубулярного транспорта почек и таким образом задерживать выведение метформина, что может увеличить риск развития лактатного ацидоза. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что циметидин в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышал AUC на 50%. Надлежит рассматривать необходимость проведения тщательного контроля уровня глюкозы, коррекции дозировки в пределах рекомендуемого дозирования и изменений в противодиабетическом лечении при комбинированном использовании с катионными лекарственными средствами, которые элиминируются почками путем канальцевой секреции.
Другие препараты, которые могут вызывать гипогликемию и потерю гликемического контроля: тиазидин и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазин, тиреоидные препараты, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид.
Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может привести к почечной недостаточности, что вызывает накопление метформина с риском появления лактатного ацидоза. Надлежит прекратить прием метформина до или во время исследования и возобновить его не раньше чем через 48 ч после этого и только при условии правильной функции почек.
Комбинации, требующие мер предосторожности при использовании. Глюкокортикоидам, β₂-агонистам и диуретикам присуща гипергликемическая активность. Надлежит проинформировать об этом пациента и проводить контроль уровня глюкозы в крови с большей частотой, особенно в начале лечения. При необходимости надлежит корректировать дозу лекарства Гальвусмет на протяжении комбинированной терапии и после ее прекращения.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости надлежит корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства во время применения с другим лекарственным средством и после его отмены.

Передозировка

о случаях передозировки лекарства не сообщалось.
Вилдаглиптин. Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.
Сведения о возможных симптомах передозировки вилдаглиптина взяты из исследования переносимости повышения дозировки с участием здоровых лиц, получавших вилдаглиптин в течение 10 дней. При использовании лекарства в дозе 400 мг зарегистрировано 3 случая боли в мышцах и отдельные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения уровня липазы. При приеме в дозе 600 мг у одного субъекта отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня КФК, которое сопровождалось повышением уровня АсАТ, СРБ и миоглобина. У 3 субъектов этой же дозовой группы определен отек обеих ступней, сопровождавшийся в 2 случаях парестезией. После отмены исследуемого лекарства все симптомы и изменения в лабораторных показателях исчезли.
Метформин. Отмечена передозировка метформина при приеме более 50 г лекарства. Гипогликемия зарегистрирована в 10% случаев. Но причинно-следственной связи не выявлено. Значительная передозировка метформина (или одновременно существующий риск лактатного ацидоза) может привести к лактатному ацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и терапии в стационаре.
Лечение. Наиболее эффективным методом выведения метформина считается гемодиализ. Но вилдаглиптин не может быть выведен с помощью гемодиализа, тогда как главный метаболит гидролиза (LAY 151) может быть удален. Предлогается проводить поддерживающую терапию.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С.