Эдюрант
Наименование: Эдюрант
Действующее вещество
Рилпивирин* (Rilpivirine*)
АТХ
J05AG05 Рилпивирин
Фармакологическая группа
- Противовирусное [ВИЧ] средство [Средства для лечения ВИЧ-инфекции]
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| рилпивирина гидрохлорид | 27,5 мг |
| (эквивалентно 25 мг рилпивирина) | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 55,145 мг; МКЦ — 16,605 мг; натрия кроскармеллоза — 6,05 мг; повидон К30 — 3,25 мг; магния стеарат — 1,1 мг; полисорбат 20 — 0,35 мг | |
| оболочка пленочная: гипромеллоза (2910 6 мПа·с) — 1,76 мг; лактозы моногидрат — 0,968 мг; макрогол 3000 — 0,352 мг; триацетин — 0,264 мг; титана диоксид — 1,056 мг |
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с гравировкой «ТМС» на одной стороне и «25» на другой стороне. Вид на изломе — от белого до почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие - противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.
Антивирусная активность in vitro
Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением ЕС50 при ВИЧ-1/IIIB, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нмоль (920–3970 нг/мл), но ввиду отсутствия данных клинических исследований не предлогается назначать препарат Эдюрант® для лечения ВИЧ-2-инфекции.
Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная дозировка (ЕС50) варьирует от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03–0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная дозировка (ЕС50) варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль (1,06–3,10 нг/мл).
Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ставудин, тенофовир), ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, типранавир, саквинавир), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавиренз, этравирин и невирапин), а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом и антагонистом CCR5 корецептора маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный результат в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.
Резистентность
Клеточная культура. При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.
Биологическое пороговое значение (БПЗ) для рилпивирина определялось при кратном изменении ЕС50 (FC), равном 3,7, с учетом анализа чувствительности большого ряда клинических изолятов и рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 дикого типа.
Пациенты, раньше не получавшие антиретровирусную терапию. Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Но в ходе клинических исследований наличие замен V901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином.
С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro, на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I и M230L.
Перекрестная резистентность
Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1. Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были K101P, Y181I и Y181V.
Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.
ВИЧ-1-инфицированные пациенты, раньше не получавшие антиретровирусную терапию. Согласно данным клинического исследования, 31 больной из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант® и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 — к эфавирензу и 14 — к невирапину.
Воздействие на показатели ЭКГ
Воздействие лекарства Эдюрант® на интервал QTcF при приеме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приеме лекарства Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.
При изучении применения лекарства Эдюрант® в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием лекарства в дозах 75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день привел к повышению среднего значения Cmax в плазме крови где-то в 2,6 или 6,7 раза соответственно по сравнению со средним значением Cmax, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении лекарства Эдюрант® в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, раньше не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1-инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцах.
Всасывание
После приема внутрь Cmax рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4–5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.
Воздействие пищи на всасывание
Экспозиция рилпивирина была где-то на 40% ниже при приеме лекарства до еды, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда препарат Эдюрант® принимали, запивая напитком, обогащенным белками, экспозиция лекарства оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.
Распределение
In vitro 99,7% рилпивирина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей) не изучалось.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450 (CYP3А).
Выведение
Конечный T1/2 рилпивирина составляет где-то 45 ч. После приема однократной дозировки 14С-рилпивирина внутрь около 85 и 6,1% дозировки лекарства, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозировки. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозировки).
Особые группы пациентов
Дети. Фармакокинетика рилпивирина у детей в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью лекарства у детей невозможно предоставить рекомендации относительно назначения лекарства Эдюрант® детям.
Пожилые пациенты. Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекция дозировки лекарства у пожилых пациентов не требуется.
Пол. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.
Раса. Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность лекарства Эдюрант®.
Нарушение функции печени. Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, воздействие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47% выше у пациентов с легким нарушением функции печени и на 5% выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозировки не требуется. Фармакокинетика лекарства Эдюрант® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Коинфекция вирусом гепатита В и/или С. Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что коинфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на воздействие рилпивирина.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Воздействие нарушения функции почек на выведение рилпивирина является минимальным. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут значительно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.
Показания препарата Эдюрант®
Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов в сочетании с иными антиретровирусными лекарствами в роли терапии первой линии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам лекарства;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
детский возраст до 18 лет*;
тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью)*;
одновременное использование с лекарствами, существенно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (метаболизирующиеся через изофермент CYP3A или повышающие уровень pH в желудке)**:
- противосудорожные средства (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин);
- противотуберкулезные средства (рифабутин, рифампицин, рифапентин);
- ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол);
- глюкокортикостероидные препараты системного действия (дексаметазон — при приеме более чем одной дозировки лекарства);
- препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
* На данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения лекарства Эдюрант® у детей до 18 лет и у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения лекарства у детей и у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не будут получены, не предлогается использовать препарат Эдюрант® у данных категорий пациентов.
** Препарат Эдюрант® не надлежит использовать одновременно с лекарствами, существенно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или развитию устойчивости к препарату Эдюрант® или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
С осторожностью: в сочетании с лекарствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозировки рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на ЭКГ.
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста
В связи с отсутствием адекватных и нормально контролируемых клинических исследований применения лекарства Эдюрант® у беременных, женщинам детородного возраста предлогается применение эффективных средств контрацепции во время приема лекарства.
Беременность
Не проводилось адекватных и нормально контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения лекарства Эдюрант® с участием беременных женщин. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Препарат Эдюрант® надлежит использовать во время беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация
Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не предлогается осуществлять грудное вскармливание во время приема лекарства.
Репродуктивная функция
Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют.
Побочные действия
В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были: депрессия, бессонница, головная боль, повышение активности трансаминаз и сыпь.
Среди побочных реакций тяжелой степени встречались: повышение активности трансаминаз (1,6%), депрессия (0,7%), боль в животе (0,4%), головокружение (0,3%), сыпь (0,3%).
Побочные реакции лекарства систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны ЖКТ: часто — снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто — дискомфорт в области живота.
Со стороны ЦНС: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто — снижение настроения, сонливость.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.
Воздействие на результаты лабораторных показателей: часто — повышение активности трансаминаз.
Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, билирубина, панкреатической амилазы, липазы, содержания общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.
Среднее изменение концентрации общего холестерина (до еды) составило 2 мг/дл, ЛПВП (до еды) — 4 мг/дл, ЛПНП (до еды) — 1 мг/дл и триглицеридов (до еды) — 7 мг/дл.
Общие: часто — усталость.
Описание отдельных побочных реакций
Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК). Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и выражается потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и в лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, раньше протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).
Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Эдюрант®, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое воздействие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.
Уровень креатинина в сыворотке крови. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых 4 нед терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й нед. Среднее изменение после 48-й нед терапии составляло 0,09 мг/дл (диапазон от −0,2 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с правильной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один больной не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.
Взаимодействие
ЛС, оказывающие действие на метаболизм рилпивирина
Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3А), поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.
Одновременный прием лекарства Эдюрант® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3А, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и понизить терапевтический результат рилпивирина.
Одновременный прием лекарства Эдюрант® и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3А, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.
Одновременный прием лекарства Эдюрант® и лекарственных препаратов, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.
Действие рилпивирина на метаболизм других ЛС
Маловероятно, что препарат Эдюрант®, принимаемый в дозе 25 мг 1 раз в день, оказывает клинически значимый результат на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.
Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и иными лекарственными лекарствами представлены в таблице 1.
Таблица 1
Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозировки
| Лекарственные препараты | Действие на фармакокинетические показатели лекарственных препаратов Метод наименьших квадратов Среднее отношение (90% ДИ; 1 = отсутствие эффекта) | Рекомендации по одновременному приему с иными лекарствами |
| Противовирусные препараты | ||
| Антиретровирусные средства | ||
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/НтИОТ) | ||
| Диданозин*# 400 мг в день | AUC диданозина #1,12 (0,99–1,27) Cmin диданозина НП Cmax диданозина 1 0,96 (0,80–1,14) AUC рилпивирина 1 1 (0,95–1,06) Cmin рилпивирина 1 1 (0,92–1,09) Cmax рилпивирина 1 1 (0,90–1,1) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с диданозином коррекции дозировки не требуется. Диданозин надлежит принимать до еды, и как минимум за 2 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина |
| Тенофовир*# 300 мг в день | AUC тенофовира #1,23 (1,16–1,31) Cmin тенофовира #1,24 (1,1–1,38) Cmax тенофовира 1 1,19 (1,06–1,34) AUC рилпивирина 1 1,01 (0,87–1,18) Cmin рилпивирина 1 0,99 (0,83–1,16) Cmax рилпивирина 1 0,96 (0,81–1,13) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с тенофовиром коррекции дозировки не требуется |
| Другие НИОТ (абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) | Не изучалось | С учетом различных путей выведения рилпивирина и других НИОТ клинически значимых лекарственных взаимодействий между этими лекарственными лекарствами и рилпивирином не предполагается |
| ННИОТ | ||
| ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин) | Не изучалось | Не предлогается принимать Эдюрант® одновременно с иными ННИОТ |
| Ингибиторы протеазы (усиленные низкой дозой ритонавира) | ||
| Дарунавир/ритонавир*# 800/100 мг в день | AUC дарунавир 1 0,89 (0,81–0,99) Cmin дарунавира $0,89 (0,68–1,16) Cmax дарунавира 1 0,9 (0,81–1) AUC рилпивирина #2,3 (1,98–2,67) Cmin рилпивирина #2,78 (2,39–3,24) Cmax рилпивирина #1,79 (1,56–2,06) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови (ингибирование изофермента CYP3A). При одновременном приеме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром коррекции дозировки не требуется |
| Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы)*# 400/100 мг 2 раза в день | AUC лопинавира 1 0,99 (0,89–1,1) Cmin лопинавира $0,89 (0,73–1,08) Cmax лопинавира 1 0,96 (0,88–1,05) AUC рилпивирина #1,52 (1,36–1,7) Cmin рилпивирина #1,74 (1,46–2,08) Cmax рилпивирина #1,29 (1,18–1,4) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). При одновременном приеме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром коррекции дозировки не требуется |
| Другие усиленные ингибиторы протеазы (атазанавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир) | Не изучалось | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с усиленными ингибиторами протеазы может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). Существует низкая вероятность того, что рилпивирин окажет действие на концентрации одновременно вводимых ингибиторов протеаз в плазме крови |
| Ингибиторы протеазы (без усиления ритонавиром) | ||
| Фармакологически неусиленные ингибиторы протеаз (атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир) | Не изучалось | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с усиленными ингибиторами протеазы может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). Существует низкая вероятность того, что рилпивирин окажет действие на концентрации одновременно принимаемых ингибиторов протеазы в плазме крови |
| Антагонисты CCR5 | ||
| Маравирок | Не изучалось | При одновременном приеме рилпивирина и маравирока клинически значимых взаимодействий не ожидается |
| Ингибитор переноса молекулярной цепочки интегразы | ||
| Ралтегравир | Не изучалось | При одновременном приеме рилпивирина с ралтегравиром клинически значимых взаимодействий не ожидается |
| Другие противовирусные препараты | ||
| Рибавирин | Не изучалось | При одновременном приеме рилпивирина с рибавирином клинически значимых взаимодействий не ожидается |
| Другие лекарственные препараты | ||
| Противосудорожные средства | ||
| Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин | Не изучалось | Не надлежит принимать препарат Эдюрант® в комбинации с данными противосудорожными средствами, т.к. это может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови (индукция изофермента CYP3A4), что может вызвать снижение терапевтической эффективности лекарства Эдюрант® |
| Противогрибковые препараты группы азолов | ||
| Кетоконазол*# 400 мг в день | AUC кетоконазола $0,76 (0,7–0,82) Cmin кетоконазола $0,34 (0,25–0,46) Cmax кетоконазола 1 0,85 (0,8–0,9) AUC рилпивирина #1,49 (1,31–1,7) Cmin рилпивирина #1,76 (1,57–1,97) Cmax рилпивирина #1,3 (1,13–1,48) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). При одновременном приеме рилпивирина с кетоконазолом коррекции дозировки не требуется |
| Флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол | Не изучалось | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с противогрибковыми лекарствами группы азолов может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). При одновременном приеме рилпивирина с такими лекарствами коррекции дозировки не требуется |
| Противотуберкулезные препараты | ||
| Рифабутин*# 300 мг в день | AUC рифабутина 1 1,03 (0,97–1,09) Cmin рифабутина 1 1,01 (0,94–1,09) Cmax рифабутина 1 1,03 (0,93–1,14) AUC 25-О-дезацетил-рифабутина 1 1,07 (1,02–1,11) Cmin 25-О-дезацетил-рифабутина 1 1,12 (1,03–1,22) Cmax 25-О-дезацетил-рифабутина 1 1,07 (0,98–1,17) AUC рилпивирина #0,54 (0,5–0,58) Cmin рилпивирина #0,51 (0,48–0,54) Cmax рилпивирина #0,65 (0,58–0,74) | Не надлежит использовать Эдюрант® в комбинации с рифабутином, т.к. это может привести к снижению уровней рилпивирина в плазме крови (индукция ферментов CYP3A4) и в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина |
| Рифампицин*# 600 мг в день | AUC рифампицина 1 0,99 (0,92–1,07) Cmin рифампицина НП Cmax рифампицина 1 1,02 (0,93–1,12) AUC 25-О-дезацетил-рифампицина $0,91 (0,77–1,07) Cmin 25-О-дезацетил-рифабутина 1 НП Cmax 25-О-дезацетил-рифампицина 1 1 (0,87–1,15) AUC рилпивирина $0,2 (0,18–0,23) Cmin рилпивирина $0,11 (0,1–0,13) Cmax рилпивирина $0,31 (0,27–0,36) | Не надлежит использовать Эдюрант® в комбинации с рифампицином, т.к. это может привести к снижению уровней рилпивирина в плазме крови (индукция ферментов CYP3A4) и в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина |
| Рифапентин | Не изучалось | Не надлежит использовать Эдюрант® в комбинации с рифапентином, т.к. это может привести к снижению уровней рилпивирина в плазме крови (индукция ферментов CYP3A4) и в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина |
| Антибиотики группы макролидов | ||
| Кларитромицин, эритромицин, тролеандомицин | Не изучалось | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с кларитромицином, эритромицином и тролеандомицином может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови (ингибирование фермента CYP3A). По возможности надлежит назначать альтернативные препараты, в частности азитромицин |
| Глюкокортикоиды | ||
| Дексаметазон (системный) | Не изучалось | Не надлежит использовать Эдюрант® в комбинации с дексаметазоном системного действия, т.к. это может привести к значительному снижению уровней рилпивирина в плазме крови (индукция ферментов CYP3A4) и в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина. Надлежит рассмотреть способность применения альтернативных препаратов, особенно при длительном использовании |
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол*# 20 мг в день | AUC омепразола $0,86 (0,76–0,97) Cmin омепразола НП Cmax омепразола $0,86 (0,68–1,09) AUC рилпивирина $0,6 (0,51–0,71) Cmin рилпивирина $0,67 (0,58–0,78) Cmax рилпивирина $0,6 (0,48–0,73) | Не надлежит использовать Эдюрант® в комбинации с омепразолом, т.к. это может привести к снижению уровня рилпивирина в плазме крови (повышение уровня pH) и в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина |
| Лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол | Не изучалось | Не надлежит использовать Эдюрант® в комбинации с ингибиторами протонного насоса, т.к. это может привести к значительному снижению уровня рилпивирина в плазме крови (повышение уровня pH), и в свою очередь вызвать утрату терапевтического эффекта рилпивирина |
| Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов | ||
| Фамотидин*# однократная дозировка 40 мг, принимаемая за 12 ч до рилпивирина | AUC рилпивирина $0,91 (0,78–1,07) Cmin рилпивирина НП Cmax рилпивирина 1 0,99 (0,84–1,16) | Эдюрант® надлежит использовать с осторожностью при назначении одновременно с антагонистами Н2-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению уровня рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня pH в желудке. Антагонисты Н2-рецепторов надлежит принимать как минимум за 12 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина |
| Фамотидин*# однократная дозировка 40 мг, принимаемая за 2 ч до рилпивирина | AUC рилпивирина $0,24 (0,2–0,28) Cmin рилпивирина НП Cmax рилпивирина 1 0,15 (0,12–0,19) | |
| Фамотидин*# однократная дозировка 40 мг, принимаемая за 4 ч до рилпивирина | AUC рилпивирина #1,13 (1,01–1,27) Cmin рилпивирина НП Cmax рилпивирина 1 1,21 (1,06–1,39) | |
| Циметидин, низатидин, ранитидин | Не изучалось | |
| Антацидные средства | ||
| Антацидные средства (гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция) | Не изучалось | Эдюрант® надлежит использовать с осторожностью одновременно с антацидными средствами, поскольку это может привести к значительному снижению уровня рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня pH в желудке. Антациды могут быть введены как минимум за 2 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина |
| Наркотические анальгетики | ||
| Метадон* 60–100 мг в день (индивидуально подобранная дозировка) | AUC метадона R(−) $0,84 (0,74–0,95) Cmin метадона R(−) $0,78 (0,67–0,91) Cmax метадона R(−) $0,86 (0,78–0,95) AUC рилпивирина 1 ** Cmin рилпивирина 1 ** Cmax рилпивирина 1 ** | При одновременном введении метадона с препаратом Эдюрант® коррекции дозировки не требуется. Несмотря на то, предлогается клинический мониторинг в связи с необходимостью коррекции режима поддерживающей терапии метадоном у некоторых пациентов |
| Лекарственные препараты растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Не изучалось | Эдюрант® надлежит использовать с осторожностью одновременно с лекарствами на основе зверобоя, поскольку это может привести к значительному снижению уровня рилпивирина в плазме крови (повышение уровня pH), что в свою очередь приведет к потере терапевтического эффекта рилпивирина |
| Анальгетики | ||
| Парацетамол*# 500 мг однократная дозировка | AUC парацетамола1 1,03 (0,95–1,13) Cmin парацетамола НП Cmax парацетамола 1 0,98 (0,85–1,13) AUC рилпивирина 1 1,16 (1,1–1,22) Cmin рилпивирина 1 1,26 (1,16–1,38) Cmax рилпивирина 1 1,09 (1,01–1,18) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с парацетамолом коррекции дозировки не требуется |
| Эстрогенсодержащие контрацептивные средства | ||
| Этинилэстрадиол*# 0,035 мг в день Норэтиндрон*# 1 мг в день | AUC этинилэстрадиола 1 1,14 (1,1–1,19) Cmin этинилэстрадиола 1 1,09 (1,03–1,16) Cmax этинилэстрадиола #1,17 (1,06–1,3) AUC норэтиндрона 1 0,89 (0,84–0,94) Cmin норэтиндрона 1 0,99 (0,9–1,08) Cmax норэтиндрона 1 0,94 (0,83–1,06) AUC рилпивирина 1 ** Cmin рилпивирина 1 ** Cmax рилпивирина 1 ** | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с контрацептивными средствами, содержащими эстроген и прогестерон, коррекции дозировки не требуется |
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы | ||
| Аторвастатин*# 40 мг в день | AUC аторвастатина 1 1,04 (0,97–1,12) Cmin аторвастатина $0,85 (0,69–1,03) Cmax аторвастатина #1,35 (1,08–1,68) AUC рилпивирина 1 0,9 (0,81–0,99) Cmin рилпивирина 1 0,9 (0,84–0,96) Cmax рилпивирина $0,91 (0,79–1,06) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с аторвастатином коррекции дозировки не требуется |
| Флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин | Не изучалось | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы коррекции дозировки не требуется |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) | ||
| Силденафил*# 50 мг однократная дозировка | AUC силденафила 1 0,97 (0,87–1,08) Cmin силденафила НП Cmax силденафила 1 0,93 (0,8–1,08) AUC рилпивирина 1 0,98 (0,92–1,05) Cmin рилпивирина 1 1,04 (0,98–1,09) Cmax рилпивирина 1 0,92 (0,85–0,99) | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с силденафилом коррекции дозировки не требуется |
| Варденафил, тадалафил | Не изучалось | При одновременном приеме лекарства Эдюрант® с ингибиторами ФДЭ-5 коррекции дозировки не требуется |
Условные обозначения: # — повышение; $ — понижение; 1 — отсутствие изменений; НП — неприменимо; ДИ — доверительный интервал.
* Взаимодействие между препаратом Эдюрант® и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.
# Данное обследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме лекарства Эдюрант® в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе лекарства Эдюрант® 25 мг 1 раз в день.
** С учетом данных по группам исторического контроля.
Мужская и женская контрацепция
Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при одновременном приеме с препаратом Эдюрант® низка. Коррекции дозировки контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при одновременном приеме с препаратом Эдюрант® не требуется.
Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT
Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозировки рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на ЭКГ. В связи с этим препарат Эдюрант® надлежит с осторожностью использовать в сочетании с лекарствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эдюрант® надлежит использовать только в сочетании с иными антиретровирусными средствами.
Рекомендуемая дозировка лекарства — 1 табл. (25 мг) 1 раз в сутки во время еды.
Если опоздание в приеме лекарства составило менее 12 ч, пациенту надлежит как возможно скорее принять с пищей таблетку лекарства Эдюрант®, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме лекарства составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не надлежит; следующая таблетка принимается в обычное время.
Пожилые пациенты. Коррекция дозировки лекарства Эдюрант® у пожилых пациентов не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность лекарства Эдюрант® у детей младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозировки лекарства не требуется. Данные о использовании лекарства у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозировки лекарства Эдюрант® не требуется.
Передозировка
Данные по передозировке лекарства у людей малочисленны.
Симптомы: головная боль, тошнота, головокружение и/или необычные сновидения.
Лечение: какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает использование общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. При наличии показаний для удаления невсосавшегося активного вещества вероятно промывание желудка. С этой целью также возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.
Особые указания
Пациентов надлежит проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию запрещено излечить, а также запрещено предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Надлежит принимать необходимые меры предосторожности для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией.
Перед началом терапии препаратом Эдюрант® надлежит принять во внимание следующее. У участников исследования, получавших препарат Эдюрант®, с РНК ВИЧ-1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100000 копий. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении препаратом Эдюрант® приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию препаратом Эдюрант®, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.
Взаимодействие с иными лекарственными средствами. Надлежит проявить осторожность при назначении лекарства Эдюрант® в сочетании с иными лекарственными лекарствами, которые могут понизить терапевтический результат рилпивирина. Информацию о взаимодействии лекарства с иными ЛС см. в разделе «Взаимодействие».
Депрессивные расстройства. Известны случаи появления депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне приема лекарства Эдюрант®. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести. В случае появления у пациента симптомов депрессии средней степени тяжести пациенту надлежит срочно обратиться за медицинской помощью для того, чтобы установить, связано ли возникновение этих симптомов с приемом лекарства Эдюрант®. В случае если связь с приемом лекарства доказана, надлежит оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.
Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм появления и отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Увеличенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему ЛС, в частности более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.
Синдром восстановления иммунитета. К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, раньше протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Зачастую такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Надлежит оценить любые симптомы воспаления и в случае необходимости — назначить лечение.
Действие на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Эдюрант® не оказывает влияния или оказывает незначительное действие на возможность водить автотранспорт и управлять механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг. По 30 табл. во флаконе из ПЭ высокой плотности, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия. По 1 фл. в картонной пачке.
Производитель
Производство, упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия.
Фактический адрес производства: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.
Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.
Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», 121614, Россия, Москва, ул. Крылатская, 17/2.
Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Эдюрант®
При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
