Наименование: ДИФМЕТРЕ, Abbott Lab.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Три активных ингредиента Дифметре выявили специфическую фармакологическую активность в лечении мигрени и головной боли.
В отличие от других НПВП, индометацин по структуре близок к серотонину и демонстрирует выраженное анальгезирующее воздействие и свойство суживать сосуды головного мозга. Кофеин обладает холинергическим анальгезирующим влиянием на ЦНС. При его одновременном использовании с НПВП дозировка НПВП, необходимая для уменьшения выраженности боли, может быть снижена на 40%. Прохлорперазин — это производное фенотиазина с антиэметической активностью, обладает центральными холинергическими анальгезирующими свойствами.
Комбинация трех влияющих веществ существенно более эффективна, чем каждое из этих веществ отдельно. Кроме того, индометацин и комбинация трех влияющих веществ в препарате Дифметре устраняли сенсибилизацию центральной и периферической нервной системы во время приступа мигрени.
Фармакокинетика
Индометацин
После перорального применения индометацин быстро абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность составляет почти 100%. С_max в плазме крови отмечается через 0,5–2 ч после применения лекарства. Более 90% связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения составляет 0,34–1,57 л/кг. Метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Конечный Т_½ составляет 2–8 ч. Выводится главным образом с мочой в виде глюкуронидов, незначительная часть выводится с калом.
Кофеин
После перорального применения кофеин быстро абсорбируется. С_max в плазме крови отмечается приблизительно через 1 ч после приема. 35% кофеина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения составляет 0,53 л/кг. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, основной метаболит — параксантин. Т_½ составляет приблизительно 4–5 ч. Выводится с мочой в виде 1-метилурациловой кислоты и 1-метилксантина.
Прохлорперазин
После перорального применения прохлорперазин легко абсорбируется в ЖКТ. Концентрация в плазме крови очень низкая. С_max отмечается через 1,5–5 ч после приема лекарства. Объем распределения составляет 12,9–17,7 л/кг. Препарат метаболизируется в печени. Т_½ составляет 6,8–9 ч. Выводится с мочой и калом в виде метаболитов.
Фиксированная комбинация
Фармакокинетические свойства Дифметре не отличаются от свойств каждого из компонентов лекарства.
После введения однократной дозировки С_max в плазме крови составляла 1,2–1,1–2,3 ч соответственно для индометацина, кофеина и прохлорперазина, Т_½ составлял приблизительно 7,5 ч.

Состав и форма выпуска

табл. шип. туба, № 10, № 20

Индометацин

25 мг

Прохлорперазин

2 мг

Кофеин

75 мг

Прочие ингредиенты: кислота лимонная безводная (Е 330), натрия гидрокарбонат (Е 500), сорбит (E 420), сахарин натрия (Е 954), ароматизатор лимонный, полиэтиленгликоля глицерилкаприлокапрат, диметикон (Е 900).

№ UA/11327/01/01 от 28.01.2011 до 28.01.2016

Показания

неотложное лечение мигрени с аурой и без нее (особенно у пациентов, у которых во время приступа мигрени появляются тошнота и рвота).
Лечение приступов головной боли напряжения.

Применение

препарат Дифметре рекомендовано использовать как возможно ранее после возникновения головной боли, хотя препарат также полезен, если его принять позднее.
Рекомендовано принимать 1 шипучую таблетку внутрь (полностью растворив в стакане с холодной водой) при первых проявлениях головной боли. Выбор дозировки зависит от тяжести симптомов и состояния пациента.
При недостаточной эффективности лекарства: если эффективность первой дозировки лекарства в течение 2 ч после приема Дифметре недостаточна, повторный прием такой же дозировки лекарства во время того же приступа может быть полезен для лечения головной боли.
Как показали клинические исследования, даже если препарат оказался неэффективным во время первого приступа, не исключена способность, что он будет полезен во время следующего приступа.
Повторный приступ на протяжении 24–48 ч: если на протяжении 24–48 ч после облегчения снова отмечают головную боль, нужно принять повторную дозу лекарства для лечения рецидива.
Наибольшая суточная дозировка не должна превышать 8 таблеток. Длительность лечения зависит от типа головной боли и определяется врачом индивидуально.
Пациенты приклонного возраста. Опыт применения Дифметре у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу лекарства.
Гастроинтестинальное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предыдущей активной терапией НПВП, или пептическая язва/кровотечение в анамнезе.
Аллергическая реакция на ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП в анамнезе.
Тяжелая сердечная недостаточность, тяжелая печеночная или почечная недостаточность.
Психические заболевания, эпилепсия, болезнь Паркинсона.
Язвенный колит, болезнь Крона.
Период беременности.
Детский возраст.

Побочные эффекты

чаще всего (<3%) отмечали такие побочные реакции: вертиго, головокружение и тремор. Побочные реакции, которые были выявлены в ходе клинических исследований сразу после приема Дифметре, были легкими или умеренными и спонтанно исчезали в течение нескольких часов. Кроме того, эти побочные реакции не влияли на эффективность Дифметре. Если больной будет находиться в положении лежа, и дозировка лекарства будет уменьшена при следующем приступе, то частота этих побочных реакций может снизиться. Некоторые побочные реакции могут в действительности быть симптомами мигрени. Дальше приведены побочные реакции, вызванные применением Дифметре в ходе клинических исследований. Они приведены в порядке снижения частоты: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100) и классифицированы согласно классу систем органов.
Инфекции и инвазии: нечасто — грипп.
Со стороны психики: нечасто — возбуждение, тревога.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор; нечасто — парестезия, ступор, потеря сознания, сонливость, головная боль при напряжении, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: часто — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — диспноэ.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — рвота, диспепсия, гастрит, боль в верхней части живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — гипергидроз.
Общие нарушения: нечасто — астения, недомогание, озноб, боль.
В постмаркетинговый период зафиксированы следующие побочные реакции: нарушение гематологических показателей, спутанность сознания, аритмия, АГ, диарея, сухость во рту, высыпания.
Индометацин
У пациентов, которые получали индометацин, чаще всего отмечали желудочно-кишечные расстройства. Могут наблюдаться пептические язвы, перфорация или гастроинтестинальное кровотечение, иногда с летальным исходом, главным образом у пациентов приклонного возраста.
После приема индометацина также отмечали тошноту, рвоту, диарею, метеоризм, запор, диспепсию, боль в животе, мелену, рвоту кровью, язвенный стоматит, обострение колита и болезнь Крона; нечасто — гастрит.
Во время лечения НПВП возникали отеки, АГ и сердечная недостаточность.
Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что использование некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и в течение длительной терапии) может незначительно повышать риск появления артериального тромбоза (в частности инфаркта миокарда или инсульта).
Очень редко отмечали реакции буллезного типа, в том числе синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Прохлорперазин
У пациентов, которые получали прохлорперазин, отмечали следующие побочные реакции. Теоретически прохлорперазин может вызывать антихолинергические симптомы (седацию, запор, сухость во рту) или экстрапирамидные нарушения. Но суточная дозировка прохлорперазина до 40 мг не вызывает выраженных побочных реакций.
Другие нейролептики
Прием других нейролептиков может вызвать следующие побочные реакции: редкие случаи пролонгации интервала Q–T, желудочковую аритмию, в частности, по типу пируэт, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и остановку сердца. Случаи внезапной смерти наблюдаются очень редко.
Кофеин
Вследствие гиперстимуляции кофеином могут возникать возбуждение, бессонница, тревога, тремор, тахикардия, АГ.
Кроме этого, при продолжительном лечении лекарствами, в состав которых входит кофеин, вероятно развитие реакций зависимости. Резкое прекращение приема лекарства может вызвать головную боль.

Особые указания

в состав Дифметре входит индометацин, который относится к классу НПВП.
Для того чтобы максимально уменьшить выраженность побочных эффектов, надлежит назначать наименьшую эффективную дозу лекарства, необходимую для устранения симптомов заболевания, на наиболее короткий срок.
Надлежит избегать одновременного применения Дифметре и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, а также препараты или продукты, содержащие кофеин.
Пациенты приклонного возраста
Побочные реакции на НПВП чаще отмечают у пациентов приклонного возраста, к летальному исходу могут приводить главным образом гастроинтестинальное кровотечение или перфорация.
Гастроинтестинальное кровотечение, язва или перфорация: при использовании НПВП в любой период лечения отмечено развитие гастроинтестинального кровотечения, язвы или перфорации, которые могли быть с летальным исходом и возникали с/без симптомов-предвестников или тяжелых заболеваний ЖКТ в анамнезе. У пациентов с язвой в анамнезе, особенно при осложнении кровотечением или перфорацией, и у пациентов приклонного возраста при повышении дозировки НПВП риск гастроинтестинального кровотечения, язвы или перфорации также повышается.
Пациентам приклонного возраста, а также пациентам, которые одновременно получают ацетилсалициловую кислоту в низких дозах или другие препараты, которые могут увеличить риск гастроинтестинальных осложнений, рекомендовано назначить сопроводительную терапию защитными веществами (в частности мизопростол или ингибиторы протонной помпы), а также наименьшую дозу лекарства.
Пациенты с проявлениями токсичности со стороны ЖКТ в анамнезе, особенно лица приклонного возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах со стороны ЖКТ (в основном желудочно-кишечные кровотечения).
Препарат надлежит назначать с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают препараты, которые могут увеличить риск появления язвы или кровотечения, а именно: пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота.
Если у пациентов, которые получают Дифметре, наблюдают гастроинтестинальное кровотечение или язву, лечение надлежит срочно прекратить.
Пациенты с АГ и/или застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени в анамнезе должны находиться под соответствующим контролем и консультироваться с врачом, поскольку известны случаи задержки жидкости и появления отеков, которые связаны с приемом НПВП.
Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование некоторых НПВП (особенно в высоких дозах и на протяжении продолжительного времени) может незначительно увеличить риск появления артериального тромбоза (в частности инфаркта миокарда или инсульта). Существует недостаточное количество данных, чтобы исключить этот риск для индометацина.
Пациентам с неконтролируемой АГ, застойной сердечной недостаточностью, стабильной ИБС, атеросклерозом периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями индометацин надлежит назначать с особой осторожностью. Также с осторожностью надлежит назначать препарат для длительного лечения пациентов с факторами риска появления сердечно-сосудистых заболеваний (в частности АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).
При использовании НПВП в нечастых случаях наблюдались тяжелые кожные реакции, в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наиболее высокий риск появления таких реакций наблюдается в начале лечения. Первые симптомы чаще всего отмечают на протяжении первого месяца лечения. При первых признаках высыпаний на коже, поражениях слизистой оболочки или других симптомах гиперчувствительности прием Дифметре нужно прекратить.
В состав Дифметре входит прохлорперазин, который относится к классу нейролептиков. Препарат надлежит с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и генетической предрасположенностью к пролонгации интервала Q–T. Не надлежит использовать одновременно с иными нейролептиками.
Продолжительное использование не предлогается. В случае частого применения нужно постоянно контролировать гематологические показатели и функцию печени/почек.
Пациентам с редким врожденным заболеванием — непереносимостью фруктозы — шипучие таблетки принимать не надлежит.
Использование в период беременности или кормления грудью. Не используют в период беременности.
Индометацин, кофеин и прохлорперазин проникают в грудное молоко. Для того чтобы минимизировать воздействие этих веществ на ребенка, надлежит избегать кормления грудью на протяжении 24 ч после приема лекарства.
Дети. Дифметре не рекомендовано назначать детям вследствие ограниченных данных в отношении эффективности и безопасности применения лекарства.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. На период лечения надлежит воздержаться от управления транспортными средствами или работы с иными механизмами. Дифметре может вызывать сонливость.

Взаимодействия

Одновременное использование не предлогается
При одновременном использовании нейролептиков, таких как прохлорперазин, с лекарствами, которые удлиняют интервал Q–T, повышается риск появления сердечной аритмии.
Не использовать одновременно с лекарствами, которые нарушают электролитный баланс — нейролептиками (в частности прохлорперазином), поскольку Дифметре может взаимодействовать с этими лекарствами.
Одновременное использование, которое требует осторожности
Кортикостероиды: повышен риск появления язвы или кровотечения.
Антикоагулянты: НПВП могут усиливать результат антикоагулянтов, таких как варфарин.
Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышен риск появления гастроинтестинального кровотечения.
Диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II: НПВП могут понизить эффективность диуретиков и гипотензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (в частности при обезвоживании или у пациентов приклонного возраста с нарушением функции почек) одновременное использование ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, которые подавляют ЦОГ-2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе к ОПН. Надлежит учитывать способность такого взаимодействия у пациентов, которые принимают НПВП одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такую комбинированную терапию надлежит назначать с осторожностью, особенно пациентам приклонного возраста. Во время приема комбинированной терапии пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости. Надлежит постоянно контролировать лабораторные показатели функциональных почечных тестов после начала комбинированной терапии.
Дигоксин и литий. Одновременное использование индометацина и дигоксина или лития может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.
Одновременное использование, которое нужно учитывать
Как и другие фенотиазины, прохлорперазин надлежит с осторожностью назначать одновременно с антихолинергическими лекарственными средствами, поскольку это может усилить нежелательный антихолинергический результат. Это касается также препаратов для лечения болезни Паркинсона, поскольку при комбинированной терапии их противопаркинсонический результат может снижаться.
Кофеин может уменьшать выраженность седативного и анксиолитического действия бензодиазепинов. Высокие дозировки кофеина могут повышать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Передозировка

симптомы
Клинические проявления передозировки индометацина неизвестны. Вероятнее всего, эти симптомы могут быть связаны с ЖКТ и ЦНС.
Передозировка кофеина приводит к незначительной интоксикации. Тяжелая интоксикация выражается тошнотой, рвотой, тревогой, тремором, судорогами, тахикардией, аритмией, артериальной гипотензией, гипокалиемией и метаболическим ацидозом.
Возможными побочными реакциями вследствие передозировки прохлорперазина, что маловероятно ввиду низких доз лекарства, являются экстрапирамидные нарушения, которые сопровождаются спутанностью сознания, сонливостью или возбуждением, нарушением внимания, судорогами и изменениями ЭКГ.
Лечение
Лечение симптоматическое и поддерживающее. Нужно как возможно быстрее провести промывание желудка. Вследствие риска развития дистонии дыхательные пути должны быть свободными. В случае артериальной гипотензии вентиляция улучшит состояние пациента. Больной должен находиться в положении лежа. Надлежит медленно ввести норэпинефрин или метараминол. Запрещено вводить эпинефрин. Гемодиализ неэффективен.

Условия хранения

в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. Туба должна быть плотно закрыта. После раскрытия тубы применять в течение 2 мес.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.