АЗАПИН, Киевский витаминный завод

Наименование: АЗАПИН, Киевский витаминный завод

Фармакологические свойства

Азапин относится к антипсихотическим средствам и отличается от классических нейролептиков.
Фармакодинамика. Не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение у животных, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Оказывает слабое блокирующее воздействие на дофаминовые D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторы и очень сильное — на D₄-рецепторы, кроме того, обладает выраженным адренолитическим, антихолинергическим, антигистаминным и угнетающим реакцию активации эффектами. Также установлено, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами.
Азапин вызывает быстрый и выраженный седативный результат и оказывает сильное антипсихотическое воздействие. Антипсихотический результат отмечают у заболевших шизофренией, резистентных к лечению иными лекарственными средствами. В таких случаях Азапин оказывается эффективным в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и симптомов выпадения. Кроме того, описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. У заболевших отмечают также почти 7-кратное снижение частоты самоубийств и суицидальных попыток по сравнению с больными шизофренией, не получавшими клозапин. Азапин практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Паркинсоноподобные реакции и акатизию отмечают весьма редко. В отличие от классических нейролептиков, Азапин не увеличивет или почти не увеличивет уровень пролактина, что позволяет избежать таких побочных действий, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Фармакокинетика. Всасывание Азапина после приема внутрь составляет 90–95%; скорость и степень всасывания не зависят от приема пищи.
При первом прохождении через печень клозапин в умеренной степени подвергается метаболизму. Абсолютная биодоступность составляет 50–60%. При равновесном состоянии на фоне двукратного в течение суток приема лекарства C_max в крови достигается в среднем через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч), объем распределения составляет 1,6 л/кг массы тела. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%. Его выведение происходит в две фазы, средний Т_½ конечной фазы составляет 12 ч (диапазон колебаний — 6–26 ч). После однократного приема 75 мг клозапина Т_½ терминальной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения клозапина в дозе 75 мг/сут в течение не менее 7 дней. Отмечено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозировки с 37,5 до 75 и 150 мг (назначаемой в 2 приема) отмечено линейное дозозависимое увеличение AUC, а также повышение C_max и минимальных концентраций клозапина в плазме крови.
Перед выведением клозапин почти полностью метаболизируется. Активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — дезметилпроизводное. Его фармакологические эффекты напоминают воздействие клозапина, однако выражены существенно слабее и менее продолжительны. В неизмененном виде клозапин выявляют в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% применяемой дозировки лекарства выводится в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.

Состав и форма выпуска

табл. 25 мг блистер, № 50

Клозапин

25 мг

№ UA/4763/01/02 от 20.04.2011 до 20.04.2016

табл. 100 мг блистер, № 50

Клозапин

100 мг

№ UA/4763/01/01 от 20.04.2011 до 20.04.2016

Показания

шизофрения. Лечение заболевших шизофренией, у которых отсутствует результат от применения классических антипсихотических средств или отмечается их непереносимость.
Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение минимум двумя антипсихотиками, которые применялись в адекватных дозах в течение необходимого периода.
Непереносимость определяется как невозможность достичь достаточного клинического улучшения при помощи классических антипсихотических лекарственных средств из-за тяжелых побочных реакций, которые не поддаются коррекции (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).
Риск рецидива суицидальных попыток. Для снижения риска рецидива суицидального поведения у заболевших шизофренией или с шизоидными расстройствами, которые склонны к хроническому риску повторных суицидальных попыток, известных из анамнеза текущего клинического состояния больного.
Психозы во время терапии болезни Паркинсона. Психические нарушения, которые отмечали во время лечения болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия была неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется отсутствием контроля психотических симптомов и/или возникновением функционально неприемлемого повреждения моторики, которое возникает после того, как были использованы приведенные ниже меры:

отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
попытка понизить дозу лекарства для лечения паркинсонизма с допаминергическим эффектом.

Применение

дозировки лекарства подбирают индивидуально. Каждому пациенту надлежит использовать минимальную эффективную дозу. У пациентов, получающих лекарственные средства, взаимодействующие с Азапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нужно провести изменения в его дозировании. Для приема внутрь рекомендуются следующие дозировки.
Шизофрения, устойчивая к терапии
Начальный этап лечения. В 1-й день клозапин прописывают по 12,5 мг 1 или 2 раза в сутки; во 2-й день — 25 или 50 мг клозапина. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу лекарства возможно медленно повышать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 нед достичь суточной дозировки, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу возможно повышать и далее на 50–100 мг каждые 3–4 дня или лучше — каждые 7 дней. У пациентов приклонного возраста предлогается начинать лечение с особенно низкой дозировки (в 1-й день — 12,5 мг однократно), а при следующем повышении ограничиваться дозой 25 мг/сут.
Терапевтический диапазон доз. У большинства заболевших наступления антипсихотического действия лекарства возможно ожидать при применении суточной дозировки Азапина 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых заболевших эффективными могут оказаться низшие дозировки, другим могут потребоваться дозировки до 600 мг/сут. Суточную дозу возможно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.
Наибольшая дозировка. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз лекарства. В этом случае целесообразно постепенное повышение дозировки (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Надлежит принимать во внимание способность более частого развития побочных действий (в частности возникновения судорог) при применении доз лекарства, превышающих 450 мг/сут.
Поддерживающая дозировка. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих заболевших имеется способность перейти на использование поддерживающих доз. Снижать дозу лекарства надлежит медленно и постепенно. Поддерживающее лечение продолжается не менее 6 мес. Если суточная дозировка лекарства не превышает 200 мг, возможно перейти на однократный вечерний прием лекарства.
Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения Азапином предлогается постепенное, в течение 1–2 нед, снижение дозировки. При необходимости внезапной отмены лекарства (в частности в случае лейкопении) надлежит установить тщательное наблюдение за состоянием больного из-за возможного обострения психотической симптоматики или холинергических эффектов (профузный пот, головная боль, тошнота, рвота, диарея).
Возобновление лечения. Если после последнего приема Азапина прошло более 2 дней, лечение надлежит возобновлять, начиная с дозировки клозапина 12,5 мг, рекомендуемой для применения 1–2 раза в течение первых суток. Если эта дозировка лекарства переносится нормально, то в последующем повышение дозировки до достижения терапевтического эффекта возможно осуществлять быстрее, чем это предлогается для первоначального лечения. Но если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу лекарства удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозировки при повторном назначении лекарства надлежит осуществлять с особой осторожностью.
Переход от терапии антипсихотическими средствами на терапию Азапином. Когда лечение нужно начинать пациенту, который принимает антипсихотические средства внутрь, предлогается сначала постепенно понизить дозу либо отменить использование лекарства. Начинать терапию Азапином по стандартной схеме возможно не раньше чем через 24 ч после полного прекращения приема антипсихотика.
Снижение риска суицидальных попыток у заболевших шизофренией или с шизоидными расстройствами. Дозировка и назначение такие же, как и при лечении резистентной шизофрении. Курс лечения препаратом Азапин — минимум 2 года до поддержки снижения риска суицидальных попыток.
Психозы во время терапии болезни Паркинсона в случаях, когда стандартная терапия была неэффективной. Начальная дозировка не должна превышать 12,5 мг/сут, принимают вечером. Последующие дозировки повышают на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг, дозировки, которая не должна быть достигнута до конца 2-й недели. Нужно принимать одну дозу ежедневно вечером.
Средняя эффективная дозировка составляет 25–37,5 мг/сут. Если лечение в течение недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает положительную терапевтическую реакцию, дозу, вероятно, нужно увеличить с приростом 12,5 мг/сут.
Дозу 50 мг/сут возможно превышать только в исключительных случаях, наибольшая дозировка никогда не должна превышать 100 мг/сут.
Повышение дозировки нужно ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия или сильный седативный результат. АД нужно контролировать в течение первых недель терапии.
Когда уменьшается выраженность психотических симптомов в течение как минимум 2 нед, усиление антипаркинсонической терапии вероятно, если проводился контроль статуса моторики. Если этот метод приводит к возвращению психотических симптомов, дозировка лекарства может быть повышена с приростом 12,5 мг/сут до максимальной дозировки — 100 мг/сут однократно или разделенной на 2 приема. Заканчивать терапию предлогается постепенно, снижая дозу на 12,5 мг за минимальный период в 1 нед (лучше 2 нед).
Лечение надлежит срочно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации внимательный контроль психического состояния пациента нужен с момента возобновления симптомов.

Противопоказания

повышенная чувствительность к клозапину или каким-либо другим компонентам лекарства; токсическая или идиосинкразическая гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие раньше применявшейся химиотерапии); невозможность регулярно контролировать состояние крови у пациента; нарушение функции костного мозга; эпилепсия, рефрактерная к адекватной терапии; алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния; сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии; тяжелые заболевания почек или сердца; активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность; паралитическая кишечная непроходимость.

Побочные эффекты

потенциально серьезными побочными реакциями, свойственными клозапину — активному веществу Азапина, являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота появления которых составляет соответственно 3 и 0,7%. Реакции возможно разделить по частоте появления в следующем порядке: очень часто (более 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10 000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10 000).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто — агранулоцитоз; редко — анемия; очень редко — тромбоцитопения, тромбоцитемия.
Со стороны обмена веществ: часто — увеличение массы тела; редко — нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение состояния у пациентов с сахарным диабетом; очень редко — кетоацидоз, гиперосмолярная кома, острая гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны ЦНС: очень часто — сонливость/седативный результат, головокружение; часто — нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические приступы, судороги, миоклонические сокращения; редко — спутанность сознания, делирий, беспокойство, возбуждение; очень редко — поздняя дискинезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — тахикардия; часто — изменения на ЭКГ, АГ, ортостатическая гипотензия, обморок; редко — сердечно-сосудистая недостаточность, аритмии, миокардиты, перикардиты, тромбоэмболия; очень редко — кардиомиопатия.
Со стороны системы дыхания: редко — аспирация еды (попадание в дыхательные пути); очень редко — угнетение/остановка дыхания.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — запор, гиперсаливация; часто — тошнота, рвота, сухость во рту, повышение уровня печеночных ферментов; редко — дисфагия, гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко — молниеносный некроз печени, парез/непроходимость кишечника, увеличение околоушных желез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — кожные реакции.
Со стороны мочеполовой системы: часто — недержание мочи, задержка мочи; очень редко — интерстициальный нефрит, приапизм.
Общие нарушения: часто — утомляемость, доброкачественная гипертермия, нарушения потоотделения/терморегуляции; редко — злокачественный нейролептический синдром; очень редко — внезапный летальный исход.
Лабораторные показатели: редко — повышение уровня КФК.

Особые указания

в связи с тем, что Азапин может обусловливать агранулоцитоз, обязательным условием считается соблюдение следующих мер безопасности.
Одновременно с Азапином не используют лекарственные средства, оказывающие выраженное угнетающее воздействие на функцию костного мозга. Кроме того, надлежит избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием не могут быстро выводиться из организма при необходимых обстоятельствах (в частности при возникновении гранулоцитопении).
Пациентам с первичным заболеванием костного мозга в анамнезе Азапин возможно назначать только в том случае, когда ожидаемый результат терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Таких пациентов перед началом лечения Азапином должен тщательно обследовать гематолог.
Особое внимание надлежит уделять больным, имеющим небольшое количество лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение Азапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.
Регулярный контроль количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Азапином надлежит определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только больные с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥3500/мм³ и абсолютное число нейтрофилов ≥2000/мм³). После начала терапии Азапином число лейкоцитов и при возможности абсолютное число нейтрофилов надлежит контролировать еженедельно в течении 18 нед, в последующем — не реже 1 раза в месяц в течение всего срока приема лекарства и через 1 мес после полной отмены Азапина. Врач должен постоянно напоминать больному о необходимости немедленного обращения при возникновении любой инфекции, повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае появления любых симптомов инфекции надлежит срочно определить лейкоцитарную формулу крови.
В случае, если в первые 18 нед лечения Азапином число лейкоцитов снижается до 3500–3000/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2000–1500/мм³, контроль этих показателей надлежит проводить по крайней мере 2 раза в неделю. После 18 нед терапии Азапином гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю нужен в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3000–2500/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов — до 1500–1000/мм³.
Кроме того, если в какой-либо период терапии Азапином отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, надлежит провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают существенным при его однократном уменьшении до 3000/мм³ и ниже или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм³ или более в течение 3 нед.
При снижении числа лейкоцитов в первые 18 нед терапии азапином до <3000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до <1500/мм³, а в период после 18 нед терапии Азапином — соответственно до <2500/мм³ и/или до <1000/мм³, препарат надлежит срочно отменить. В этих случаях нужно ежедневное обследование числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение заболевших в отношении появления у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. Гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.
Если после отмены Азапина выявляют дальнейшее снижение числа лейкоцитов <2000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов <1000/мм³, лечение этого состояния надлежит проводить под руководством опытного гематолога. При возможности больного надлежит перевести в специализированное гематологическое отделение, где его возможно поместить в отдельный бокс и назначить введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Терапию колониестимулирующим фактором предлогается прекращать после увеличения количества нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм³.
Больным, у которых Азапин был отменен из-за лейкопении и/или нейтропении, запрещено назначать его повторно.
Для подтверждения значений гематологических показателей предлогается проводить на следующий день повторный анализ крови, но Азапин надлежит отменить уже после получения первого анализа.
Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Пациентам, у которых терапия Азапином, продолжавшаяся более 18 нед, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 нед), показан еженедельный контроль количества лейкоцитов и по возможности нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 нед. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не чаще, чем 1 раз в 4 нед. Если же терапию Азапином прервали на 4 нед или более, в последующие 18 нед лечения нужно проводить еженедельный гематологический контроль.
В случае развития эозинофилии отменять Азапин предлогается только тогда, когда количество эозинофилов превышает 3000/мм³, а возобновлять лечение возможно только после снижения числа эозинофилов <1000/мм³.
В случае развития тромбоцитопении предлогается отменить Азапин, если количество тромбоцитов снижается <50 000/мм³.
На фоне приема Азапина может развиться ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. В нечастых случаях (где-то у одного из 3000 заболевших, получающих клозапин) вероятно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания.
Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозировки лекарства, когда ее повышают слишком быстро. Чрезвычайно редко эти осложнения развивались даже после первого приема лекарства. В связи с этим в начале лечения Азапином требуется внимательное медицинское наблюдение заболевших.
Тахикардия, возникающая в состоянии покоя и сопровождающаяся аритмией, одышкой и симптомами сердечной недостаточности, может редко возникать как в течение первого месяца приема лекарства, так и в конце терапии. Появление данных симптомов требует немедленной диагностической оценки на наличие миокардита. В случае подтверждения диагноза прием лекарства надлежит прекратить.
Контроль АД в положении стоя и лежа нужно проводить в течение первых недель терапии у заболевших паркинсонизмом.
У заболевших с судорогами в анамнезе при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек дозировка клозапина, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее повышение дозировки надлежит проводить медленно, малыми шагами.
Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения Азапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), надлежит срочно провести анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение Азапином надлежит прекратить. Возобновлять лечение возможно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения нужно продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.
Азапин обладает антихолинергической активностью, в связи с чем тщательное наблюдение показано пациентам с увеличением предстательной железы и закрытоугольной глаукомой.
Во время терапии Азапином вероятно преходящее повышение температуры тела до 38 °С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 нед лечения. Это повышение температуры имеет зачастую доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Заболевших с высокой температурой тела нужно тщательно обследовать для исключения наличия инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии гипертермии надлежит помнить о возможности развития злокачественного нейролептического синдрома.
Поскольку Азапин может вызывать седативный результат и увеличение массы тела, что увеличивет риск развития тромбоэмболии, надлежит избегать иммобилизации заболевших.
Изредка отмечается появление гипергликемии высокой степени, которая иногда приводит к кетоацидозу у заболевших с первичной гипергликемией в анамнезе. Воздействие лекарства на уровень глюкозы у заболевших сахарным диабетом не было изучено. Возможные изменения толерантности к глюкозе сопровождаются у пациентов появлением полидипсии, полиурии, полифагии и слабостью. Во время устойчивого проявления симптомов гипергликемии прием лекарства Азапин надлежит прекратить.
Азапин не предлогается использовать у пациентов приклонного возраста с деменцией.
Женщины детородного возраста. У некоторых женщин, которые принимали другие антипсихотические препараты, может развиться аменорея. Восстановление правильной менструации может быть результатом перехода с других антипсихотических препаратов на Азапин. Адекватные меры контрацепции должны быть обеспечены женщинам детородного возраста.
Использование в период беременности и кормления грудью. При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или негативного воздействия клозапина на плод не выявлено. Безопасность применения Азапина у беременных не установлена, поэтому препарат надлежит назначать беременным только в том случае, если ожидаемый результат лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Исследования, проведенные на животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком, поэтому женщины, получающие Азапин, не должны кормить грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Азапина у детей не установлены.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с иными механизмами. В связи со возможностью Азапина оказывать седативное воздействие и снижать порог судорожной готовности больным надлежит избегать управления автомобилем и работы с машинами и механизмами, особенно в первые недели лечения.

Взаимодействия

одновременно с Азапином запрещено использовать препараты, которые значительно угнетают функцию костного мозга.
Азапин может усиливать центральное воздействие алкоголя, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, антигистаминные препараты и бензодиазепины).
Особую осторожность предлогается соблюдать в случаях, когда лечение Азапином начинают проводить у заболевших, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в нечастых случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания.
Из-за возможности аддитивного действия надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.
Поскольку клозапин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, назначение Азапина больному, принимающему какой-либо другой препарат, обладающий высоким связыванием с белками (в частности варфарин), может приводить к повышению концентрации этого лекарства в крови и в результате — к возникновению характерных для него побочных реакций. И наоборот, при использовании препаратов, в высокой степени связывающихся с белками плазмы крови, в результате вытеснения клозапина из связи с белками могут развиться свойственные ему побочные эффекты.
Поскольку метаболизм клозапина опосредуется главным образом цитохромом P450 1А2 и, вероятно, в меньшей степени цитохромом P450 2D6, одновременное использование препаратов, обладающих сродством к одному или обоим ферментам, может привести к повышению концентрации в плазме крови клозапина и/или одновременно применяемого лекарства. Но при одновременном использовании с клозапином трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств IС класса, характеризующихся связыванием с цитохромом P450 2D6, клинически значимых взаимодействий до настоящего времени не отмечено. Но теоретически вероятно, что клозапин может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови, в связи с чем не исключено, что их надлежит в таких случаях использовать в более низких дозах, чем зачастую предлогается.
Использование циметидина или эритромицина одновременно с высокими дозами клозапина приводило к повышению концентраций клозапина в плазме крови и развитию побочных реакций.
Ципрофлоксацин может привести к повышению уровня клозапина в плазме крови, в результате чего могут возникнуть побочные эффекты.
Сообщалось о повышении уровней клозапина в сыворотке крови заболевших, получавших клозапин сочетанно с флувоксамином (до 10 раз) или с иными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин, сертралин, флуоксетин или цитапролам (до 2 раз).
Лекарственные средства, которым свойственно повышать активность ферментов системы цитохрома Р450, могут снижать концентрации клозапина в плазме крови. Отмена одновременно применяющегося карбамазепина приводила к повышению уровня клозапина в плазме крови. Показано, что одновременное использование фенитоина приводило к снижению концентраций клозапина в плазме крови, что сопровождалось снижением эффективности клозапина.
Одновременный прием лития или других препаратов, действующих на функции ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Благодаря своему норадренергическому действию Азапин может уменьшать выраженность гипертензивного действия норадреналина или других препаратов с преимущественным α-адренергическим действием и устранять прессорное воздействие адреналина. Использовать Азапин в комбинации с иными нейролептиками не предлогается.

Передозировка

симптомы: сонливость, летаргия, арефлексия, кома, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, усиление рефлексов, судороги, повышенное слюноотделение, расширение зрачков, нечеткость зрения, колебания температуры тела, гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия, аспирационная пневмония, одышка, угнетение или остановка дыхания.
Лечение: в первые 6 ч после приема лекарства — промывание желудка и/или введение активированного угля (перитонеальный диализ и гемодиализ, скорее всего, неэффективны). Симптоматическая терапия при непрерывном мониторинге функций сердечно-сосудистой системы, поддержании дыхания, контроле электролитного и кислотно-щелочного равновесия. Для лечения при артериальной гипотензии не предлогается использовать адреналин из-за опасности развития парадоксального эффекта. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение надлежит осуществлять в течение как минимум 5 дней.

Условия хранения

в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.