АВОДАРТ, GlaxoSmithKline Export

Наименование: АВОДАРТ, GlaxoSmithKline Export

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Дутастерид — двойной ингибитор 5α-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон — это андроген, который в первую очередь отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное снижение уровня дигидротестостерона на фоне приема Аводарта зависит от дозировки и отмечается в первые 1–2 нед. После 1-й и 2-й недели применения Аводарта в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.
У заболевших с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94% через 1 год и 93% — через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и 2 года.
Фармакокинетика. Дутастерид используют перорально в форме р-ра в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозировки 0,5 мг C_max лекарства в плазме крови достигается через 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляет 60% в случае применения путем 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность не зависит от приема пищи.
Дутастерид после одноразового многократного приема имеет большой объем распределения (300–500 л). Процент связывания с белками — более 99,5%.
При использовании в суточной дозе 0,5 мг 65% постоянной устойчивой концентрации дутастерида в плазме крови достигается через 1 мес лечения и около 90% — через 3 мес. Устойчивая постоянная концентрация дутастерида около 40 нг/мл в плазме крови достигается после 6 мес лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в плазме крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 мес. После 52 нед лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4–14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость — около 11,5%.
In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP 3A4 цитохрома P450 человека до двух моногидроксильных метаболитов.
По данным спектрометрического анализа в плазме крови человека выявляется неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут 1–15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозировки выводится с калом в виде неизмененного дутастерида. Оставшаяся часть примененной дозировки выводится в виде метаболитов.
В моче выявляют лишь следы неизмененного дутастерида (<0,1% принятой дозировки). Конечный T_½ дутастерида составляет 3–5 нед. Остатки дутастерида в плазме крови могут быть выявлены через 4–6 мес после окончания лечения.
По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида в соответствии с возрастом пациента не требуется.
Воздействие почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но при приеме 0,5 мг дутастерида с мочой у человека выводится менее 0,1% дозировки, поэтому изменять дозу для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Состав и форма выпуска

капс. мягкие желат. 0,5 мг, № 30, № 90

Дутастерид

0,5 мг

Вспомогательные вещества: каприловой/каприновой кислоты монодиглицериды, бутилгидрокситолуол (Е321);
оболочка капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), ТГ средней цепи и лецитин.

Показания

лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; снижение риска появления острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у заболевших с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Применение

Аводарт возможно назначать самостоятельно или в комбинации с блокатором α-адренорецепторов тамсулозином (0,4 мг).
Взрослые мужчины (включая пациентов приклонного возраста). Рекомендуемой дозой Аводарта считается 1 капсула (0,5 мг) в сутки для перорального приема. Капсулу надлежит глотать целиком, не открывая и не разжевывая, поскольку при контакте с содержанием капсулы вероятно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Аводарт возможно принимать независимо от приема пищи.
Тем не менее что облегчение от приема лекарства могут отмечают на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия лекарства лечение надлежит продолжать не менее 6 мес.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика дутастерида у заболевших с почечной недостаточностью не изучалась, поэтому надлежит с осторожностью назначать препарат больным с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность. Фармококинетика дутастерида у заболевших с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому с осторожностью надлежит использовать препарат при легкой и умеренной печеночной недостаточности. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью дутастерид противопоказан.
Дети. Использование противопоказано.

Противопоказания

повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, сое, арахису или другим компонентам лекарства.
Препарат не используют для лечения женщин и детей (см. Использование в период беременности и кормления грудью). Дутастерид противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Побочные эффекты

монотерапия Аводартом. По данным 3 плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы с дутастеридом по сравнению с плацебо, отмечали нижеприведенные побочные реакции, которые по определению исследователей были связаны с применением лекарства (с частотой появления ≥1%).

Побочная реакция	Частота появления в течении 1-го года лечения, %		Частота появления в течении 2-го года лечения, %
Побочная реакция	Плацебо (n=2158)	Аводарт (n=2167)	Плацебо (n=1736)	Аводарт (n=1744)
Импотенция*	3	6	1	2
Изменение (снижение) либидо*	2	4	<1	<1
Нарушение эякуляции*	<1	2	<1	<1
Нарушения грудной железы**	<1	1	<1	1

*Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, которые ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Воздействие дутастерида на их длительность неизвестно.
**Включая болезненность грудной железы и ее гипертрофию.
По данным следующих 2-летних открытых клинических исследований, профиль побочных эффектов лекарства не изменился.
Комбинированная терапия (Аводарт + тамсулозин). По данным клинического исследования CombAT (комбинация Аводарта с тамсулозином) по сравнению комбинации Аводарта 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки и монотерапии в течение 4 лет, выявляли такие побочные реакции, которые по определению исследователей были связаны с применением лекарства (с кумулятивной частотой появления ≥1%).

Побочные реакции	Частота появления в течении лечения, %
Побочные реакции	1-го года	2-го года	3-го года	4-го года
Комбинация^a (n) Дутастерид Тамсулозин	(n=1610) (n=1623) (n=1611)	(n=1428) (n=1464) (n=1468)	(n=1283) (n=1325) (n=1281)	(n=1200) (n=1200) (n=1112)
Импотенция^b
Комбинация^a	6,3	1,8	0,9	0,4
Дутастерид	5,1	1,6	0,6	0,3
Тамсулозин	3,3	1,0	0,6	1,1
Изменение (снижение) либидо^b
Комбинация^a	5,3	0,8	0,2	0
Дутастерид	3,8	1	0,2	0
Тамсулозин	2,5	0,7	0,2	<0,1
Нарушения эякуляции^b
Комбинация^a	9	1	0,5	<0,1
Дутастерид	1,5	0,5	0,2	0,3
Тамсулозин	2,7	0,5	0,2	0,3
Нарушение функции грудной железы^c
Комбинация^a	2,1	0,8	0,9	0,6
Дутастерид	1,7	1,2	0,5	0,7
Тамсулозин	0,8	0,4	0,2	0
Сердечная недостаточность^d
Комбинация^a	0,2	0,4	0,2	0,2
Дутастерид	<0,1	0,1	<0,1	0
Тамсулозин	<0,1	<0,1	0,4	0,2
Головокружение
Комбинация^a	1,4	<0,1	<0,1	0,2
Дутастерид	0,7	<0,1	<0,1	<0,1
Тамсулозин	1,3	<0,4	<0,1	0

^aКомбинация — дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
^bПобочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Воздействие дутастерида на их длительность неизвестна.
^cВключая болезненность грудной железы и ее гипертрофию.
^dТермин сердечная недостаточность включает застойную сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую левожелудочковую недостаточность, кардиогенный шок, острую сердечную недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, застойную кардиомиопатию, сердечно-легочную недостаточностью, желудочковую недостаточность.
Данные постмаркетинговых исследований
Иммунная система: очень редко — аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.
Нарушения психики: очень редко — депрессивное настроение.
Кожа и подкожная ткань: редко — алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Репродуктивная система и нарушения грудной железы: очень редко — тестикулярная боль и отек.
Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин в клинических и постмаркетинговых исследованиях (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Особые указания

дутастерид может абсорбироваться через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. Использование в период беременности или кормления грудью). Если жидкость с капсулы попала на кожу, ее надлежит срочно смыть водой с мылом.
Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучено. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его T_½ составляет 3–5 нед, препарат надлежит с осторожностью назначать пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (см. Использование и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Использование в комбинации с тамсулозином и сердечная недостаточность. Комбинированную терапию возможно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию.
По данным 4-летних клинических исследований частота появления сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, получавших комбинацию Аводарта с блокатором α-адренорецепторов, главным образом тамсулозином, по сравнению с пациентами, не получавшими такой комбинации. По данным этих двух исследований, частота сердечной недостаточности была низкой (≤1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте появления сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением Аводарта (самостоятельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не установлено.
Воздействие на простатспецифический антиген (PSA) и выявление рака предстательной железы. Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения пациенту надлежит проводить пальцевое ректальное исследование, как и другие методы выявления рака предстательной железы.
Концентрация PSA считается важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.
Аводарт способен снижать уровень плазменного PSA у заболевших в среднем на 50% через 6 мес лечения.
Пациенты, которые принимают Аводарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень предлогается проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA от самого низкого уровня при использовании Аводарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы (особенно рака высокой степени градации) или несоблюдения режима лечения Аводартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у заболевших, принимающих Аводарт, надлежит учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Использование Аводарта не влияет на использование уровня PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень плазменного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 мес после прекращения лечения.
Соотношение же свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже при лечении Аводартом. Поэтому если у больного, принимающего Аводарт, врач решит применять для определения рака предстательной железы процент свободного PSA, коррекцию его значения проводить не требуется.
Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные). В ходе 4-летнего клинического исследования с участием 8000 мужчин в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии рака предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 и 10,0 нг/мл (исследования REDUCE) у 1517 диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8–10 по шкале Глисона) в группе заболевших, лечившихся Аводартом (29,09%), была выше по сравнению с группой плацебо (19,06%). Повышения частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5–6 и 7–10 не отмечено. Причинной взаимосвязи между применением Аводарта и высокими стадиями рака предстательной железы не установлено. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчин, принимающих Аводарт, надлежит регулярно проверять в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.
Рак грудной железы. Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. Пациенты должны срочно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, в частности выделениях из соска или припухлости. На сегодня остается невыясненной причинная взаимосвязь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида.
Использование в период беременности или кормления грудью
Фертильность. Изучение влияния дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики эякулята у 27 здоровых добровольцев в течение 52 нед лечения и 24 нед последующего наблюдения свидетельствует об уменьшении общего количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов на 23; 26 и 18% по сравнению с изменениями в группе плацебо. Концентрация спермы и ее морфология остались без изменений. Через 24 нед последующего наблюдения средний процент изменений в общем количестве сперматозоидов в группе дутастерида остался на 23% ниже исходного уровня. Тогда как средние значения для всех параметров семени во все промежутки времени оставались в пределах нормы и не отвечали определенным критериям клинически значимых изменений (30%), у 2 пациентов из группы дутастерида отмечали уменьшение количества сперматозоидов более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе лечения и частичным восстановлением их количества через 24 нед последующего наблюдения. Клиническая значимость влияния дутастерида на характеристики семени для индивидуальной фертильности пациентов неизвестна.
Беременность. Дутастерид противопоказан для лечения женщин. Использование дутастерида для лечения женщин не изучали, поскольку, по данным доклинического изучения, предположили, что подавление уровня циркулирующего дигидротестостерона может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола, который вынашивает женщина.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко женщины.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства, дутастерид не влияет на возможность управлять автомобилем и иными механизмами.

Взаимодействия

поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP 3A4, концентрация дутастерида в плазме крови может повышаться при наличии ингибиторов CYP 3A4. Длительное назначение дутастерида с лекарствами, которые являются сильными ингибиторами фермента CYP 3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефезадон, итраконазол, кетоконазол перорально), может приводить к повышению концентрации дутастерида. По данным исследования, клиренс дутастерида снижается при одновременном использовании с ингибиторами CYP 3A4 верапамилом (37%) и дилтиаземом (44%). Вместе с тем, клиренс дутастерида не снижается при использовании с амлодипином, другим антагонистом кальциевых каналов.
Снижение клиренса и соответствующее увеличение влияния дутастерида при наличии ингибиторов CYP 3A4 не имеет большого клинического значения в связи с широким спектром безопасности лекарства.
In vitro дутастерид не метаболизируется CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2E1, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2B6 и CYP 2D6 — изоферментами системы цитохрома P450 у человека.
Дутастерид не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450 у человека in vitro и не индуцирует изоферменты CYP 1A, CYP 2B и CYP 3A крыс и собак in vivo.
Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумол, диазепам или фенитоин из связи с белками плазмы крови, как и эти компоненты не замещают дутастерид. Изучалось взаимодействие дутастерида с тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином и колестирамином. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Хотя специфических исследований по изучению взаимодействия с иными лекарствами не проводили, около 90% всех пациентов во время клинических исследований дутастерида получали и другие лекарственные средства. Клинически значимых побочных реакций не отмечено при одновременном использовании дутастерида с антигиперлипидемическими лекарствами, ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВП, ингибиторами ФДЭ типа V и хинолиновыми антибиотиками.

Передозировка

по данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозировки дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызвали беспокойство с точки зрения безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозировки дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 мес без возникновения дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае вероятной передозировки проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °C.
UA/ISG/0035/14.10.09