Наименование: АВАСТИН® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Авастин (бевацизумаб) — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализует его. Авастин ингибирует связывание VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Введение бевацизумаба приводит к угнетению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при разных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы.
Фармакокинетика. Фармакокинетические данные бевацизумаба получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб применяли в виде в/в инфузии. Скорость инфузии основывалась на переносимости, при этом начальная длительность инфузии составляла 90 мин. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг массы тела.
Распределение. Объем распределения (Vc) составляет 2,73 и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при сочетанном использовании бевацизумаба с иными противоопухолевыми средствами. После корригирования дозировки с учетом массы тела у мужчин объем распределения на 20% больше, чем у женщин.
Метаболизм. После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF.
Выведение. Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут — у мужчин. После коррекции дозировки с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17% выше, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели типичный Т_½ составляет 20 дней у мужчин и 18 — у женщин.
Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба на ≈30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина в плазме крови и на 7% — выше у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки.
Фармакокинетика у особых групп пациентов. Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик. Полученные результаты продемонстрировали отсутствие существенной разницы в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, так как почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, так как печень не считается основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Дети. Фармакокинетика бевацизумаба изучалась у ограниченного числа детей. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых с солидными опухолями.

Состав и форма выпуска

конц. д/р-ра д/инф. 100 мг/4 мл фл., № 1

конц. д/р-ра д/инф. 400 мг/16 мл фл., № 1

Действующее вещество: 1 флакон (4 мл концентрата для приготовления р-ра для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба; 1 флакон (16 мл концентрата для приготовления р-ра для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба.
Вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций.

№ 547/13-300200000 от 15.03.2013 до 15.03.2018

Показания

метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Метастатический рак молочной железы: в роли первой линии лечения в комбинации с паклитакселом; в роли первой линии лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение иными схемами химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, является неуместным). Пациентам, получавшим лечение по схемам на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 мес, не надлежит назначать лечения препаратом Авастин в комбинации с капецитабином.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, за исключением в основном плоскоклеточного рака легкого: в роли первой линии лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.
Распространенный и/или метастастазирующий почечно-клеточный рак: в роли первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Лечение распространенного (стадия III В, III С и IV по FIGO) эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов: в роли первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.
Лечение первого рецидива эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению лекарствами платины в комбинации с карбоплатином и гемцитабином у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или иными ингибиторами VEGF, или средствами, воздействие которых направлено на рецептор VEGF.

Применение

Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно запрещено! Не предлогается снижать дозу из-за проявления побочных действий лекарства. Начальную дозу лекарства вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии. Если первая инфузия нормально переносится, то второе введение возможно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин нормально переносится, то все последующие введения возможно проводить в течение 30 мин.
Стандартный режим дозирования. Метастатический колоректальный рак. 5 или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед или 7,5 или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин надлежит прекратить.
Метастатический рак молочной железы. 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин надлежит прекратить.
Распространенный нерезектабельный метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого за исключением в основном плоскоклеточного рака легкого. В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарства Авастин в роли монотерапии до возникновения признаков прогрессирования основного заболевания.
7,5 или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.
Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легкого продемонстрирована при использовании обеих доз 7,5 и 15 мг/кг.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак. 10 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии длительно.
С появлением признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин надлежит прекратить.
Эпителиальный рак яичника, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины
Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарства Авастин в роли монотерапии до прогрессирования основного заболевания или в течение максимально 15 мес или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит ранее.
Рекомендуемая дозировка лекарства Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии.
Лечение рецидива заболевания: Авастин прописывают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения с последующим применением лекарства Авастин длительно в роли монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая дозировка лекарства Авастин составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 нед в виде в/в инфузии.
Режим дозирования у особых групп пациентов. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.
У заболевших приклонного возраста коррекции дозировки лекарства Авастин не требуется.
Меры предосторожности. Авастин надлежит готовить к применению медицинскими специалистами в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного р-ра.
Авастин в виде инфузий запрещено вводить или разводить с р-рами глюкозы. Препарат запрещено смешивать с иными лекарственными средствами, за исключением 0,9% р-ра хлорида натрия.
Необходимое количество бевацизумаба требуется отобрать и развести до требуемого для ввода объема 9 мг/мл (0,9%) р-ром хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном р-ре должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл.
Перед применением р-р нужно осматривать относительно механических включений и изменения цвета.
Авастин предназначен только для однократного применения, поскольку препарат не содержит консервантов. Неиспользованный препарат или отходы надлежит утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Авастин совместим с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также системами для инфузий.
Рекомендации по применению и утилизации неиспользованного р-ра. Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра сохраняется в течение 48 ч при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл (0,9%) р-ра натрия хлорида для инъекций. С учетом микробиологических свойств препарат надлежит применять сразу. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра являются ответственностью пользователя и хранить готовый р-р возможно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С при условии, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Перед применением р-р нужно осматривать относительно выявления механических включений и изменения цвета.

Противопоказания

повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам. Беременность.

Побочные эффекты

общий профиль безопасности лекарства Авастин базируется на данных применения у более 4500 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали лечение как правило препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.
Наиболее серьезными побочными реакциями были перфорации ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, что чаще отмечается у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, артериальная тромбоэмболия.
Наиболее частые: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.
Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин, возможно, имеют дозозависимый характер.
Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением лекарства Авастин в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Эти реакции возникали с разницей не менее 2% по сравнению с контрольной группой (реакции III–V степени по классификации Национального института рака США) или по меньшей мере с разницей 10% по сравнению с контрольной группой (реакции I–V степени по классификации Национального института рака США) по меньшей мере в одном из масштабных клинических исследований.
Для описания частоты побочных реакций применяют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В каждой группе в зависимости от частоты побочных реакций категории указаны с уменьшением значимости.
Некоторые побочные реакции являлись реакциями, часто отмечающимися при использовании химиотерапии (в частности синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при использовании капецитабина и периферическая сенсорная нейропатия при использовании паклитаксела или оксалиплатина), но запрещено исключить обострения этих побочных реакций при терапии препаратом Авастин.
Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис, инфекции.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто — анемия.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия; часто — дегидратация.
Неврологические расстройства: очень часто — периферическая сенсорная невропатия, изменение вкуса, головная боль, дизартрия; часто — инсульт, синкопе, сонливость, головная боль.
Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.
Кардиальные нарушения: часто — застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.
Сосудистые расстройства: очень часто — АГ; часто — артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, кровотечение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, ринит, носовое кровотечение; часто — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, ректальное кровотечение; часто — перфорация кишечника, кишечная непроходимость, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, стоматит.
Эндокринные расстройства: очень часто — угасание функции яичников.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто— мышечная слабость, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — протеинурия, инфекция мочевыводящих путей.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — астения, слабость, повышение температуры тела, болевые ощущения, воспаление слизистой оболочки; часто — заторможенность, боль, воспаление слизистой оболочки.
Информация по отдельным серьезным побочным реакциям
Перфорации ЖКТ. В клинических исследованиях перфорации ЖКТ наблюдались у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, и до 2% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или у пациентов с раком яичника, получавших лечение первой линии, и до 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальную фистулу и абсцесс). Роковые последствия наблюдались где-то в ¹/₃ серьезных случаев перфораций ЖКТ, что составляет 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин.
Клиническая картина этих случаев была разной по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости с летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление как следствие язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.
Фистулы. Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с серьезными случаями образования фистулы, включая случаи, приводящие к смерти.
В клинических исследованиях о возникновении фистул сообщалось с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже с иными типами рака. Нечасто (≥0,1–<1%) сообщалось о других типах фистул с привлечением участков организма вне пищеварительного тракта (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные) при различных показаниях к применению. О возникновении свищей также сообщалось в пострегистрационный период. Фистулы возникали в разнообразные периоды лечения. Фистулы чаще возникали в первые 6 мес терапии препаратом Авастин, но они могут возникать как через 1 нед, так и через ≥1 год после начала лечения.
Заживление ран. Поскольку Авастин может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось обширное оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы.
В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось повышения риска постоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось обширное оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин. Повышение частоты постоперационного кровотечения или осложнения заживления ран в течение 60 дней после обширного оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин во время хирургического вмешательства. Частота указанных значимых побочных явлений варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15).
В исследованиях местно-рецидивирующего и метастатического рака молочной железы, осложнения, связанные с заживлением ран III–V степени, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших Авастин по сравнению с 0,9% заболевших контрольной группы.
В клинических исследованиях рака яичника осложнения, связанные с заживлением раны III–V степени, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.
АГ. Повышение частоты появления АГ (всех степеней) до 42,1% наблюдалось у пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 14% в группе сравнения. АГ III и IV степени (которая требовала назначения пероральной антигипертензивной терапии) у пациентов, получавших Авастин, варьировала от 0,4 до 17,9%. АГ IV степени (гипертонический криз) отмечалась у 1% заболевших, получавших Авастин, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.
В целом АГ адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. АГ редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин или госпитализации.
Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них приводили к смерти. Риск появления АГ, ассоциированной с применением лекарства Авастин, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.
Синдром обратимой задней энцефалопатии. У пациентов, получавших Авастин, редко отмечались случаи симптомов, свидетельствующих о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии считается редкой неврологической патологией, проявляющейся судорогами, головной болью, нарушением психического состояния, нарушением зрения, корковой слепотой, при наличии или без наличия гипертензии. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить диагноз возможно как правило с помощью МРТ. При развитии данного синдрома надлежит проводить симптоматическое лечение, включая контроль АГ (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекратить терапию препаратом Авастин. Симптомы зачастую исчезают или выраженность их уменьшается в течение нескольких дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов возможны некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного применения лекарства Авастин у этих пациентов неизвестна.
В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии, 25% из них не подтверждены рентгенологически.
Протеинурия. В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось в 0,7–38% пациентов, получавших Авастин.
По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии І степени. Протеинурия ІІІ степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия IV степени (нефротический синдром) отмечалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. Протеинурия, которая наблюдалась в клинических исследованиях, не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены лечения. До начала терапии препаратом Авастин предлогается проводить анализ мочи на наличие протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥2 г/24 ч приводил к отмене терапии препаратом Авастин до снижения белка в моче до уровня <2 г/24 ч.
Кровотечения. В клинических исследованиях общая частота появления кровотечений ІІІ–V степени по классификации Национального института рака США (NCI-CTC) при приеме лекарства Авастин по всем показаниям составила 0,4–6,5% по сравнению с 2,9% пациентов в контрольной группе получавшей химиотерапию.
Чаще кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (в частности носовое кровотечение).
Опухольассоциированные кровотечения. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье в исследованиях отмечались как правило у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий являлись плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными лекарствами, антикоагулянтами, лучевая терапия в анамнезе, терапия препаратом Авастин, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при использовании лекарства Авастин доказана лишь при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющий плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с как правило плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из последующих исследований III фазы, в то время как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в обследование. У заболевших с немелкоклеточным раком легкого, за исключением как правило плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9% при лечении препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с 5% заболевших, получавших только химиотерапию. Явления ІІІ–V степени наблюдались в 2,3% заболевших, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% заболевших, получавших только химиотерапию. Значительное или массивное легочное кровотечение/кровохарканье может возникать внезапно, и до ⅔ серьезных легочных кровотечений приводили к фатальным последствиям. У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена. Опухольассоциированные кровотечения также наблюдались редко при других типах опухолей и локализации, включая случаи кровотечений из органов ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС. Частоту кровотечений из органов ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективно не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований у пациентов с различными типами опухолей у 3 (3,3%) из 91 заболевших с метастазами в головном мозгу развились кровотечения в органы ЦНС (все четыре степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 (1%) случаем (V степени) среди 96 пациентов, не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях, которые длятся, у пациентов с леченными метастазами в головном мозгу (у ≈800 пациентов) было сообщено об 1 случае кровотечения в органы ЦНС II степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности. Во всех клинических исследованиях лекарства Авастин кровотечения слизистой оболочки и кожи наблюдались у 50% заболевших, получавших Авастин. Чаще наблюдались носовые кровотечения I степени по NCI-CTC, продолжительностью <5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения препаратом Авастин. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота небольших кровотечений слизистой оболочки и кожи (в частности носовые кровотечения) может зависеть от дозировки.
Также менее частыми были случаи небольших кровотечений кожи и слизистой оболочки другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.
Тромбоэмболия
Артериальная тромбоэмболия. Повышение частоты появления артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие, наблюдалось у пациентов, получавших Авастин при различных показаниях.
В клинических исследованиях общая частота варьировала от 3,8% в группах лечения по схеме, включавшей Авастин, до 1,7% — в контрольных группах химиотерапии. Последствия, приводящие к смерти, были сообщены в 0,8% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, наравне с 0,5% заболевших, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) зарегистрирован в 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с 0,5% заболевших, получавших только химиотерапию: инфаркт миокарда — у 1,4% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.
В одно клиническое обследование оценки лекарства Авастин в комбинации с флуороурацилом/фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия отмечалась у 11% (11/100) пациентов по сравнению с 5,8% (6/104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.
Венозная тромбоэмболия. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает: тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, ТЭЛА.
В клинических исследованиях различных показаний к применению общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающая Авастин, по сравнению с 3,2 до 15,6% — в контрольных группах.
Венозная тромбоэмболия III–V степени была зарегистрирована у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% заболевших, получавших только химиотерапию. У пациентов, у которых возникала венозная тромбоэмболия, возможен увеличенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин и химиотерапией по сравнению с только химиотерапией.
Застойная сердечная недостаточность. До сих пор в клинических исследованиях по препарату Авастин застойная сердечная недостаточность возникала при использовании этого лекарства по всем показаниям при раке, но как правило при метастатическом раке молочной железы. В 4 исследованиях III фазы у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность ≥III степени отмечалась у 3,5% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9% — в контрольных группах. У пациентов исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота появления застойной сердечной недостаточности ≥III степени в группах получения бевацизумаба и контрольных группах соответственно была сопоставима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы (2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов — в группе антрациклин + плацебо). Кроме того, в исследовании AVF3694g частота появления застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).
У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в исследованиях метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.
Из большинства клинических исследований лекарства Авастин пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II–IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.
Предыдущая терапия антрациклинами и/или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
Повышение частоты застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина >300 мг/м². В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота появления застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, частота появления застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют о том, что пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина >300 мг/м² при использовании в комбинации с бевацизумабом, надлежит тщательно наблюдать с соответствующим обследованием сердца.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции. В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию. Частота появления этих реакций в некоторых клинических исследованиях по применению лекарства Авастин считается распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).
Пациенты приклонного возраста. В рандомизированных клинических исследованиях возраст >65 лет ассоциировался с повышенным риском появления артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов в возрасте >65 лет также с высокой частотой наблюдались лейкопения III–IV степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавшими лечение препаратом Авастин. В одном клиническом исследовании частота появления АГ ≥III степени тяжести была вдвое выше у пациентов в возрасте >65 лет, чем у пациентов в возрасте ≤65 лет.
Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации ЖКТ, осложнения заживления ран, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения у пациентов приклонного возраста (>65 лет), которые получали Авастин, была сравнима с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет .
Использование у детей. Безопасность лекарства Авастин у детей и подростков не установлена.
Угасание функции яичников/фертильность. В исследовании III фазы NSABP C-08 применения лекарства Авастин в адъювантной терапии у заболевших раком ободочной кишки частота появления новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение ≥3 мес, уровень ФСГ ≥30 мМЕ/мл и негативные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась у 295 женщин в пременопаузальный период. О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентами в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% женщин. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.
Лабораторные показатели. Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин.
В клинических исследованиях отклонения лабораторных показателей III и IV степени наблюдались с разницей не менее 2% у заболевших, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, уменьшение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения.
Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период
Неврологические расстройства: очень редко — гипертензивная энцефалопатия; редко — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Сосудистые расстройства: почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота появления неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниба.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; частота появления неизвестна — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
Со стороны ЖКТ: частота появления неизвестна — перфорация желчного пузыря, язва ЖКТ.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными следующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/высыпания, гипотензия, гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, большинство из которых возникали у лиц с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или с патологией десен в анамнезе, которым требовалось инвазивное стоматологическое вмешательство.

Особые указания

лечение препаратом Авастин возможно проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Перфорации ЖКТ. У пациентов, применяющих Авастин, существует увеличенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у лиц с метастатическим колоректальным раком, поэтому нужно проявлять осторожность при лечении таких пациентов. При развитии перфорации ЖКТ у пациентов лечение надлежит прекратить.
Фистулы. Лечение препаратом Авастин надлежит отменить у пациентов с трахеопищеводной эзофагеальной фистулой или фистулой любой локализации IV степени. Известна ограниченная информация о продлении применения лекарства Авастин у пациентов с иными фистулами.
При появлении внутренней фистулы, не проникающей в ЖКТ, надлежит рассмотреть вопрос об отмене лекарства Авастин.
Осложнения процесса заживления ран. Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не надлежит начинать раньше 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин нужно временно отменить до полного заживления раны. Терапию нужно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
АГ. У пациентов, получавших Авастин, отмечалось повышение частоты появления АГ. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ зависит от дозировки бевацизумаба. Авастин возможно назначать только больным с изначально компенсированной АГ. Нет данных о влиянии лекарства Авастин у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин предлогается проводить мониторинг АД.
В большинстве случаев нормализация АД достигается при использовании стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретного клинического случая. Не предлогается назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин надлежит отменить у пациентов с АГ по медицинским показаниям, если АД соответствующим образом не контролируются с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза либо гипертензивной энцефалопатии.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии — редкой неврологической патологии — который выражается следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при наличии или без наличия гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии возможно с помощью МРТ головного мозга.
При развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии надлежит проводить симптоматическую терапию, включающую контроль АГ, и прекратить терапию препаратом Авастин. Безопасность повторного курса терапии Авастин у таких пациентов не установлена.
Протеинурия. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (Общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин предлогается проводить мониторинг протеинурии. При развитии протеинурии IV степени (нефротический синдром) Авастин нужно отменить.
Артериальная тромбоэмболия. В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст >65 лет ассоциируются с повышенным риском появления артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин. Терапию у таких пациентов нужно проводить с осторожностью. При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин нужно отменить.
Венозная тромбоэмболия. Во время лечения препаратом Авастин наблюдается увеличенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии. Лечение препаратом Авастин нужно прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (IV степени), в том числе ТЭЛА. У пациентов с тромбоэмболией ≤III степени надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Кровотечения. У пациентов, которые получают Авастин, существует увеличенный риск появления кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения III или IV степени Авастин надлежит отменить.
Пациентов с метастазами в ЦНС не включали в клинические исследования лекарства Авастин на основе результатов визуализации исследований, а также симптомов и признаков. Поэтому риск кровотечения из органов ЦНС у таких заболевших не изучали проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Предлогается мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов кровотечения из органов ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин надлежит прекратить.
Нет информации относительно профиля безопасности применения лекарства Авастин у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и у лиц, применяющих антикоагулянты в полной дозе по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, надлежит соблюдать осторожность перед назначением лекарства Авастин у этих заболевших. Но у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не отмечено повышения частоты развития кровотечения ≥ІІІ степени тяжести.
Легочное кровотечение/кровохарканье. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, получавшие Авастин, имеют увеличенный риск серьезных, а в некоторых случаях легочных кровотечений/кровохарканий, приводящих к смерти. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканье (>2,5 мл крови), не надлежит назначать Авастин.
Застойная сердечная недостаточность. Нужно с осторожностью назначать Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ИБС или застойная сердечная недостаточность в анамнезе. В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые изначально получали лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с иными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
У пациентов исследования AVF3694g, получавших антрациклины, и пациентов, раньше не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность ≥ІІІ степени несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с лицами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечали у пациентов в других исследованиях метастатического рака молочной железы, которые не получали сопутствующего лечения антрациклинами.
Нейтропения и инфекции. При терапии препаратом Авастин в комбинации с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления как правило наблюдались при использовании лекарства Авастин в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов в лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции. При терапии препаратом Авастин наблюдается увеличенный риск развития инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. Как и при использовании любых гуманизированных моноклональных антител, в период лечения препаратом Авастин предлогается тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию надлежит прекратить и назначить соответствующее лечение. Использование системной премедикации считается необоснованным.
Остеонекроз челюстных костей. Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у заболевших раком, применявших препарат Авастин. Большинство случаев возникали у пациентов, изначально или одновременно с препаратом Авастин получавших бисфосфонаты в/в, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Нужно с осторожностью назначать Авастин при одновременном использовании с бисфосфонатами в/в или при последовательном использовании лекарства Авастин и бисфосфонатов.
Инвазивные стоматологические вмешательства являются фактором риска развития остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин пациентам нужно провести стоматологическое обследование ротовой полости и при необходимости — профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, раньше получавших или получающих бисфосфонаты в/в, при возможности надлежит избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.
Со стороны органа зрения. Авастин не показан для введения в стекловидное тело. О нарушении со стороны органа зрения сообщалось при введении лекарства Авастин в стекловидное тело при незарегистрированном показании к применению: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, например стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки, повышение внутриглазного давления; кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органа зрения были серьезными побочными реакциями различной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.
Беременность. Нет данных относительно применения лекарства Авастин у беременных. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность появления врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим имеется подозрения, что Авастин вызывает серьезные пороки развития при использовании в период беременности. Авастин противопоказан при беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли бевацизумаб (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие младенца, женщинам надлежит рекомендовать прекратить кормление грудью во время терапии препаратом Авастин и не кормить ребенка грудью как минимум в течение 6 мес после получения последней дозировки лекарства Авастин.
Фертильность. Обследование токсичности при использовании повторных доз на животных показали, что бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки, в подисследовании женщин в пременопаузальный период отмечено повышение частоты появления новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Исследования влияния лекарства не проводились. Но нет данных, что лечение препаратом Авастин приводит к повышению частоты побочных явлений, которые могут привести к нарушению способности управлять транспортным средством или работать с механизмами либо нарушать психические функции.

Взаимодействия

воздействие противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном использовании химиотерапии на фармакокинетику лекарства Авастин не отмечено на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Не выявлено статистически значимой или клинически значительной разницы в клиренсе лекарства Авастин у пациентов, получавших монотерапию этим препаратом, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или иными химиопрепаратами (иринотекан, флуороурацил, кальция фолинат, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).
Воздействие бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов. Результаты исследования взаимодействия с иными лекарственными средствами не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38. Результаты одного исследования у пациентов с метастатическим колоректальным раком не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов — на фармакокинетику оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины). Результаты одного исследования у заболевших раком почки не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.
Потенциальное воздействие бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина и гемцитабина исследовалось у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Результаты исследования не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина. В связи с высокой вариабельностью между пациентами и ограниченным количеством пациентов, результаты исследования позволяют сделать обоснованные выводы относительно влияния бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата. В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг массы тела каждые 2 нед) в комбинации с сунитиниб малатом (50 мг/сут).
Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое нарушение, которое выражается фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малатом.
Комбинация с терапией на основе платины и таксанов. Повышение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) как правило наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.
Лучевая терапия. Безопасность и эффективность лекарства Авастин в комбинации с лучевой терапией не установлены.
Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста в сочетании со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста не надлежит назначать для лечения при метастатическом колоректальном раке в комбинации со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PA CE и CAIRO-2 у пациентов с метастатическим колоректальным раком свидетельствуют, что использование моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста панитумумаба и цетуксимаба соответственно в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с повышением токсичности по сравнению с бевацизумабом + химиотерапия отдельно.
Несовместимость. Авастин фармацевтически несовместим с р-рами декстрозы. При разведении лекарства Авастин 5% р-ром декстрозы отмечали профиль деградации лекарства Авастин, зависимый от концентрации. Не выявлено несовместимости между препаратом Авастин и пакетами из поливинилхлорида и полиолефина, а также системами для инфузии.

Передозировка

при назначении лекарства в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела в/в каждые 2 нед у нескольких пациентов регистрировали мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Условия хранения

хранить при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.