Авандамет
Наименование: Авандамет
Действующее вещество
Метформин* + Росиглитазон* (Metformin* + Rosiglitazone*)
АТХ
A10BD03 Метформин + Росиглитазон
Фармакологическая группа
- Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях
Состав и форма выпуска
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. | |
| розиглитазона малеат (гранулы) | 1,33 мг | |
| (в т.ч. розиглитазон* — 1 мг) | ||
| метформина гидрохлорид (гранулы) | 500 мг | |
| вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал; гипромеллоза 3сР; МКЦ; лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29–32, гипромеллоза 3сР; МКЦ; магния стеарат (для гранул метформина) | ||
| оболочка: Opadry I желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый) |
в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. | |
| розиглитазона малеат (гранулы) | 2,65 мг | |
| (в т.ч. розиглитазон* — 2 мг) | ||
| метформина гидрохлорид (гранулы) | 500 мг | |
| вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал; гипромеллоза 3сР; МКЦ; лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29–32, гипромеллоза 3сР; МКЦ; магния стеарат (для гранул метформина) | ||
| оболочка: Opadry I розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид красный) |
в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.
* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования — росиглитазон.
Описание лекарственной формы
Таблетки 500 мг + 1 мг: желтого цвета, овальные, с гравировкой «gsk» на одной стороне и «1/500» — на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие - гипогликемическое.
Фармакодинамика
Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют как правило посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.
Росиглитазон — селективный агонист ядерных PPARsγ (peroxisomal proliferator activated receptors gamma), относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Делает лучше гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.
Известно, что инсулинрезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон делает лучше метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значительно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном считается значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин считается представителем класса бигуанидов, которые действуют как правило посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин уменьшает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтетазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин делает лучше липидный метаболизм. При использовании метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин уменьшает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.
Благодаря разным, однако взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Фармакокинетика
Всасывание
Авандамет
Обследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента лекарства, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном использовании. Это обследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.
Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Cmax росиглитазона — 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению Cmax метформина — 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазона — 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина — 3,96 ч по сравнению с 3 ч.
Росиглитазон
После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. Cmax росиглитазона достигается где-то через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.
Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, однако по сравнению с приемом до еды наблюдается небольшое снижение Cmax (где-то на 20–28%) и увеличение Тmax (1,75 ч).
Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон возможно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин
После приема внутрь метформина Тmax составляет около 2,5 ч, при дозах 500 или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна где-то 50–60%. Всасывание метформина считается насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20–30% дозировки.
Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования CSS в плазме достигаются в течение 24–48 ч и составляют, в основном, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.
Одновременный прием пищи понижает степень абсорбции метформина и несколько понижает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC — на 25%, Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Распределение
Росиглитазон
Объем распределения росиглитазона — около 14 л, а общий плазменный Cl — около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99,8% — не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки.
Метформин
Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Cmax в крови ниже, чем Cmax в плазме и достигается где-то за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.
Средний объем распределения варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм
Росиглитазон
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется в основном изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени — изоферментом CYP2C9.
В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (IC50 — 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (IC50 — 50 мкмоль). Обследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.
Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение
Росиглитазон
Общий плазменный Cl росиглитазона — около 3 л/ч, а его конечный T1/2 — где-то 3–4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки. Около 2/3 принятой внутрь дозировки росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T1/2 метаболитов — около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, например основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин
Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный Cl метформина — более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T1/2 метформина — где-то 6,5 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.
У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) Cmax и AUC были в 2–3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона.
У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.
Показания препарата Авандамет
Сахарный диабет типа 2:
- для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);
- для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства;
сердечная недостаточность (I–IV функциональные классы по классификации NYHA);
острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (в частности сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
печеночная недостаточность;
алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
диабетический кетоацидоз;
диабетическая прекома;
почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин и >100 мкмоль/л у женщин и/или Cl креатинина <70 мл/мин);
острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
внутрисосудистое введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств;
одновременное введение инсулина.
Применение при беременности и кормлении грудью
В настоящее время нет достаточных данных по применению лекарства у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам с сахарным диабетом зачастую предлогается назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет возможно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.
В настоящий момент нет достаточных данных о использовании Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авандамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, зачастую предлогается назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам возможно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.
Побочные действия
Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; иногда — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000.
Комбинация росиглитазон + метформин
Нежелательные реакции, возникающие при приеме лекарства Авандамет могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав лекарства.
Росиглитазон
Категории частоты определены в сравнении с частотой появления нежелательных реакций при лечении плацебо или препаратом сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.
Данные, полученные в клинических исследованиях
Р — росиглитазон, М — метформин, С — сульфонилмочевина
| Побочное воздействие | P | P + M | P + C | P + C + M |
| Со стороны системы кроветворения | ||||
| Анемия | часто | часто | часто | часто |
| Лейкопения | часто | |||
| Тромбоцитопения | часто | |||
| Гранулоцитопения | часто | |||
| Анемия от легкой до умеренной степени тяжести, часто считается дозозависимой | ||||
| Со стороны обмена веществ | ||||
| Гиперхолестеринемия | часто | часто | часто | часто |
| Гиперглицеридемия | часто | часто | ||
| Гиперлипидемия | часто | часто | часто | часто |
| Увеличение массы тела | часто | часто | часто | часто |
| Повышение аппетита | часто | иногда | ||
| Гипогликемия | часто | очень часто | очень часто | |
| При гиперхолестеринемии общий холестерин повышался одновременно с увеличением ЛПВП и ЛПНП, соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела считается дозозависимым и вероятно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия слабой или умеренной степени как правило считается дозозависимой. | ||||
| Со стороны ЦНС | ||||
| Головокружение | часто | часто | ||
| Головная боль | часто | |||
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||||
| Сердечная недостаточность/отек легких | часто | часто | ||
| Ишемия миокарда | часто | часто | часто | часто |
| Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к терапии, основанной на сульфонилмочевине или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозировки лекарства, но частота случаев выше для суточной дозировки росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ как правило коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с лекарствами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Увеличенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами. Росиглитазон не предлогается использовать у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами. | ||||
| Со стороны пищеварительной системы | ||||
| Запор (легкий или умеренный) | часто | часто | часто | часто |
| Со стороны костно-мышечной системы | ||||
| Переломы костей | часто | |||
| Миалгия | часто | |||
| Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин | ||||
| Со стороны организма в целом | ||||
| Отеки | часто | часто | очень часто | очень часто |
| Отеки от легкой до умеренной степени тяжести, часто дозозависимы. | ||||
В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции
Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — хроническая сердечная недостаточность/отек легких.
Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в роли монотерапии и в комбинации с иными гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности существенно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.
Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, но причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.
Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органов зрения: очень редко — макулярный отек.
Метформин
Данные клинических исследований и постмаркетингового периода
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). Как правило развиваются при назначении лекарства в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто — металлический привкус во рту.
Дерматологические реакции: очень редко — эритема. Отмечалась у пациентов с повышенной чувствительностью и была, как правило, легкой степени.
Прочие: очень редко — лактацидоз, дефицит витамина В12.
Взаимодействие
Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).
Росиглитазон
Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал CSS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском появления дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном использовании Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозировки росиглитазона.
Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, нужно проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона увеличивает Cmax и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11–26%) и 15% (90% CI: 8–23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.
Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).
Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.
Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном использовании, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с лекарствами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.
Метформин
При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.
Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т.ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (нужно проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном использовании катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).
В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (использование метформина надлежит отменить до начала рентгенографии, вероятно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).
Препараты, при использовании которых требуется особая осторожность
ГКС (системные и для местного применения), агонисты β2-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозировки Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов.
Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов надлежит адекватно скорректировать дозу Авандамета.
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат прописывают взрослым.
Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.
Авандамет возможно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи понижает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.
Рекомендуемая начальная дозировка для взрослых комбинации росиглитазон/метформин — 4 мг/1000 мг. Суточная дозировка комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу надлежит повышать постепенно до максимальной — 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сутки.
Медленное повышение дозировки может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые как правило метформином). Дозу надлежит увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический результат после коррекции дозировки может не проявляться в течение 6–8 нед для росиглитазона и в течение 1–2 нед для метформина.
При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина надлежит принимать во внимание активность и продолжительность действия предыдущих препаратов.
При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная дозировка комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.
У пациентов приклонного возраста начальную и поддерживающую дозировки Авандамета надлежит адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозировки надлежит проводить в зависимости от функции почек, которую надлежит постоянно контролировать.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А (6 баллов и менее) по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени считается одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не предлогается назначать пациентам с нарушениями функции печени.
У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная дозировка росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозировки росиглитазона до 8 мг/сут надлежит предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.
Передозировка
В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы нормально переносили разовые пероральные дозировки росиглитазона до 20 мг.
Симптомы: передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.
Лечение: лактацидоз считается неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Предлогается проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина надлежит применять гемодиализ, но росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).
Особые указания
Комбинация росиглитазон + метформин, в т.ч. Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не надлежит назначать для лечения заболевших сахарным диабетом типа 1.
Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон + метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (в частности пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, однако во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае появления нарушений менструального цикла надлежит критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.
Вследствие кумуляции метформина в нечастых случаях возникает серьезное метаболическое осложнение — лактацидоз — как правило в группе заболевших сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон + метформин, нужно оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, в частности, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, нарушения функции печени (в т.ч. печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз нужно отменить Авандамет и срочно госпитализировать пациента.
Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами нужно определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание надлежит уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, в частности, пациентам приклонного возраста или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет запрещено назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин или >110 мкмоль/л у женщин.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени считается фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не предлогается назначать пациентам с нарушениями функции печени.
Производные тиазолидиндиона, в т.ч. росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозировки, нужен тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности надлежит рассмотреть возможность снижения дозировки или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не предлогается применение комбинации росиглитазон + метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I–IV функционального класса по классификации NYHA.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии ОКС повышается риск развития сердечной недостаточности, не предлогается использовать росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ как правило коротких клинических исследований с плацебо, однако не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с лекарствами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Увеличенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.
Также нет убедительных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в т.ч. группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не предлогается использовать у пациентов, принимающих сопутствующую терапию нитратами.
Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Надлежит иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.
Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Вероятно, потребуется снижение дозировки одновременно принимаемого лекарства.
Метформин и, следовательно, Авандамет нужно отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не раньше чем через 48 ч после операции.
В/в введение йодосодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, надлежит отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием возможно только после подтверждения правильной функции почек.
В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, раньше не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов надлежит принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Нужен мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.
При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 и одновременном использовании катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозировки росиглитазона или метформина.
Применение в педиатрии
В настоящее время нет данных по применению лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение лекарства в данной возрастной группе не рекомендовано.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Росиглитазон и метформин не влияют на возможность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.
Условия хранения препарата Авандамет
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Авандамет
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
