АМАРИЛ® М, Sanofi

Наименование: АМАРИЛ® М, Sanofi

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Глимепирид — вещество, обладающее гипогликемизирующей активностью при пероральном использовании, производное сульфонилмочевины. Используется при инсулиннезависимом сахарном диабете.
Воздействие глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, увеличивет чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, возможно, оказывает выраженное внепанкреатическое воздействие.
Высвобождение инсулина
Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки, это приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой степенью сродства присоединяется к белку на мембране β-клетки, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, однако не в том месте, к которому зачастую присоединяется сульфонилмочевина.
Внепанкреатическая активность
Внепанкреатическое воздействие заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Транспорт глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям считается этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.
Глимепирид увеличивет активность фосфолипазы С, специфической к гликозил-фосфатидилинозитолу, с этим связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под влиянием этого вещества.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.
Метформин
Метформин считается бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое выражается в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин обладает 3 механизмами действия:

понижает выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
в мышечной ткани увеличивет чувствительность к инсулину, делает лучше периферический захват и утилизацию глюкозы;
тормозит абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.
Метформин увеличивет транспортную возможность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было установлено при использовании лекарства в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин понижает общий уровень ХС, ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Абсорбция
Глимепирид обладает полной биодоступностью при пероральном приеме. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию, только незначительно снижается ее скорость. Наибольшая концентрация в плазме крови достигается где-то через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приеме в суточной дозе 4 мг). Между дозой лекарства, максимальной концентрацией в плазме крови и AUC существует линейная зависимость.
Распределение
У глимепирида очень малый объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина. Глимепирид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (>99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко, может проникать через плаценту. Проникновение через ГЭБ незначительное.
Биотрансформация и элиминация
Средний T_½, который зависит от концентрации в плазме крови при условии многократного приема лекарства, составляет 5–8 ч. После приема лекарства в высоких дозах отмечали удлинение T_½.
После однократной дозировки меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% лекарства выводится с мочой и 35% — с калом. В неизмененном виде вещество в моче не определяется. С мочой и калом выводятся 2 метаболита, образующиеся вследствие метаболизма в печени с участием фермента CYP 2C9: гидрокси- и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные T_½ этих метаболитов составляли 3–6 и 5–6 ч соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема однократной и многократной доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной аккумуляции не выявлено.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у лиц молодого и приклонного (старше 65 лет) возраста. Для пациентов с низким клиренсом креатинина отмечена тенденция к увеличению клиренса и снижению средних плазменных концентраций глимепирида, причиной чего считается более быстрая его элиминация вследствие ухудшения связывания с белками плазмы крови. Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции лекарства у таких пациентов нет.
У 5 пациентов без сахарного диабета, однако после оперативного вмешательства на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых лиц.
Метформин
Абсорбция
После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (t_max) составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина при использовании в дозе 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет около 50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция в кале составляла 20–30%.
Абсорбция метформина после перорального применения считается насыщаемой и неполной. Имеется предположения, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схеме применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 ч и составляет не более 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при использовании в высших дозах.
Потребление пищи понижает степень и незначительно удлиняет время абсорбции метформина. После приема в дозе 850 мг вместе с пищей отмечено снижение C_max в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и удлинение t_max на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. C_max в крови меньше, чем C_max в плазме и достигается приблизительно за одно время. Эритроциты, возможно, являются вторичным депо распределения. Среднее значение объема распределения колеблется в пределах 63–276 л.
Биотрансформация и элиминация
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Ренальный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозировки внутрь терминальный T_½ составляет около 6,5 ч. Если функция почек нарушена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего T_½ удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Состав и форма выпуска

??????^® M 2 ??/500 ??

табл. п/о, № 30

Глимепирид

2 мг

Метформин

500 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.

№ UA/9859/01/02 от 29.07.2014 до 29.07.2019

Показания

в виде дополнения к диете и физическим упражнениям больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ІІ типа):

в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;
замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

Применение

дозу противодиабетического лекарства устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. В основном, лечение рекомендуют начинать с минимальной эффективной дозировки и повышают дозу лекарства в зависимости от уровня глюкозы в крови больного. Для этого нужно проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.
Препарат используют исключительно у взрослых.
Препарат принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.
В случае перехода от комбинированной терапии глимепиридом и метформином в форме отдельных таблеток, Амарил М прописывают с учетом доз которые уже принимает пациент.

Противопоказания

инсулинзависимый сахарный диабет І типа (в частности сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая прекома и кома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к какому-либо из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарства, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, которые находятся на гемодиализе (в настоящее время нет опыта применения лекарства). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня глюкозы в крови пациента нужно перевести на инсулин.
Период беременности и кормления грудью, женщины репродуктивного возраста.
Больные, склонные к развитию молочнокислого ацидоза, случаи молочнокислого ацидоза в анамнезе, заболевания почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует рост уровня креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин и ≥1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина), которые также могут быть вызваны такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Пациентам, которым вводятся в/в рентгеноконтрастные препараты, содержащие йод, прием лекарства Амарил М надлежит временно прекратить, поскольку такие препараты могут вызвать острое нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, тяжелые травмы.
Недоедание, голодание или истощение пациента, гипофункция гипофиза или надпочечников.
Нарушение функции печени, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться возникновением гипоксемии, чрезмерное потребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения.
Нарушение функции почек.
Детский возраст.

Побочные эффекты

Глимепирид
Исходя из опыта применения лекарства Амарил М и данных о других производных сульфонилмочевины, нужно учитывать способность появления следующих побочных действий лекарства:
Гипогликемия: поскольку препарат уменьшает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может продолжаться длительное время. Возможными симптомами гипогликемии являются: головная боль, сильное ощущение голода (волчий аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, нарушение сна, ощущение тревоги, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение внимания и скорости реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, утрата самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечать признаки адренергической контррегуляции: обильное потоотделение, липкость кожных покровов, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца. Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Все указанные симптомы почти всегда исчезают после нормализации гликемического состояния.
Нарушения со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале) могут выявлять транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: иногда — тошнота, рвота, ощущение тяжести или чувства переполнения в эпигастральной области, боль в животе и диарея.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях вероятно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Со стороны системы крови: могут отмечать изменения в картине крови; редко — тромбоцитопения; в отдельных случаях — лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Нужен тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения лекарствами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием лекарства надлежит прекратить и начать соответствующее лечение.
Повышенная чувствительность: иногда — аллергические или псевдоаллергические реакции (в частности зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, однако могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и артериальной гипотензией, вплоть до шока. При возникновении крапивницы надлежит срочно обратиться к врачу.
Другие: в отдельных случаях могут отмечать аллергический васкулит, фотосенсибилизацию и снижение уровня натрия в плазме крови.
Метформин
Молочнокислый ацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Гипогликемия
Со стороны ЖКТ: чаще всего — диарея, тошнота, рвота, метеоризм и анорексия. У пациентов, которые получали монотерапию, эти симптомы отмечали почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы в основном являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозировки. Во время клинических исследований препарат был отменен почти у 4% заболевших из-за появления реакций со стороны ЖКТ.
Поскольку симптомы со стороны ЖКТ в начале лечения были дозозависимыми, их проявления возможно уменьшить путем постепенного повышения дозировки и приема лекарства во время приема пищи.
Поскольку выраженная диарея и/или рвота могут привести к возникновению дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием лекарства надлежит временно прекратить.
Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у заболевших со стабильным состоянием во время приема лекарства Амарил М вероятнее всего может быть не связано с применением лекарства, если исключить наличие интеркуррентного заболевания и молочнокислого ацидоза.
Со стороны органов чувств: в начале лечения препаратом около 3% заболевших могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который зачастую протекает самостоятельно.
Реакции со стороны кожи: вероятно возникновение сыпи и других проявлений. В таких случаях прием лекарства нужно прекратить.
Со стороны системы крови: редко — анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У около 9% заболевших, которые получали монотерапию препаратом Амарил М, и у 6% пациентов, которые получали лечение препаратом Амарил М или препараты сульфонилмочевины, отмечали бессимптомное снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови значительно не снижался). Несмотря на это, во время приема лекарства была зарегистрирована только мегалобластная анемия, повышения частоты случаев нейропатии не выявлено. Вышесказанное требует тщательного контроля уровня витамина В₁₂ в плазме крови или периодического дополнительного парентерального введения витамина В₁₂.
Со стороны печени: в отдельных случаях вероятно нарушение функции печени.
В случае появления вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций или неожиданных изменений в своем состоянии больной должен срочно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, некоторые изменения гематологических показателей, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность при определенных условиях могут представлять угрозу для жизни больного. В случае появления таких реакций больной должен срочно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием лекарства. Непредвиденные побочные реакции на препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во время местных клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не наблюдались.

Особые указания

молочнокислый ацидоз — очень редкое, но довольно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения препаратом. При возникновении этого состояния почти 50% случаев заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет. Его развитие всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, в основном, превышает 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у заболевших, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет с приблизительно 0,015 количеством летальных исходов/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали в основном у заболевших сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск появления молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести дисфункции почек и возраста больного. Но риск появления молочнокислого ацидоза у пациентов, принимающих метформин, возможно существенно понизить путем постоянного наблюдения за функцией почек и применения минимальных эффективных доз метформина.
Кроме этого, при возникновении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием это лекарственного средства надлежит прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени возможность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не надлежит принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов надлежит предостерегать от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения данным препаратом, поскольку алкоголь усиливает воздействие метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, использование лекарства надлежит временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгенконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифеский абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут отмечать гипотермию, артериальную гипотензию и резистентную брадиаритмию. И больной, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому нужно проинструктировать пациента, чтобы он срочно сообщал врачу о возникновении подобных симптомов. Также может оказаться полезным обследование таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозировки лекарства Амарила М, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые зачастую отмечают в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением лекарства. Желудочно-кишечные симптомы, которые возникли со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови до еды, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, которые принимают этот препарат, не обязательно означает развитие молочнокислого ацидоза. Он может объясняться иными механизмами, такими как, в частности, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза нужно заподозрить у любого больного сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Молочнокислый ацидоз считается неотложным состоянием, которое требует стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих этот препарат, его надлежит срочно отменить и принять необходимые общие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуют срочно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения метформина. Такие лечебные меры довольно часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и улучшению состояния пациента.
Особые предупредительные меры
На первой неделе лечения препаратом нужен тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска появления гипогликемии. Риск появления гипогликемии существует у следующих пациентов или при таких состояниях:

нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
недоедание, нерегулярное питание;
дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
изменения в диете;
потребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
нарушение функции почек;
тяжелое нарушение функции печени;
передозировка лекарства;
определенные декомпенсированные заболевания эндокринной системы (нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на обмен углеводов и контррегуляцию гипогликемии;
одновременное использование некоторых других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

В таких случаях нужно проводить постоянный контроль уровня глюкозы в крови, а больной должен сообщать своему врачу об указанных выше факторах и об эпизодах гипогликемии, если они возникали. При наличии факторов, которые повышают риск развития гипогликемии, надлежит откорректировать дозу Амарила М или всю схему лечения. Это нужно сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, которые отображают адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствовать в случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых заболевших, у заболевших автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение блокаторами β-адренорецепторов, клонидином, резерпином, гуанетидином или иными симпатолитиками.
Общие предупредительные меры
Оптимальный уровень глюкозы в крови нужно поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это нужно, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема лекарства Амарил М. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови являются повышение частоты мочевыделения (полиурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
Пациента нужно информировать о пользе и потенциальном риске, связанным с применением лекарства Амарил М, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
В большинстве случаев гипогликемию возможно быстро устранить, срочно приняв углеводы (глюкозу или сахар, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Для того чтобы избежать осложнений, пациенту может понадобиться помощь посторонних лиц. Искусственные сладкие вещества для лечения гипогликемии неэффективны.
Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на правильность проведенных лечебных мероприятий, возможны рецидивы гипогликемии. В связи с этим больной должен находиться под постоянным наблюдением. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под контролем врача, а при определенных обстоятельствах — и госпитализации больного.
Если больной получает медицинскую помощь у другого врача (в частности во время госпитализации, несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходной день), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании (сахарный диабет) и о предыдущем лечении.
В исключительных стрессовых ситуациях (в частности при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с гипертермией) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переведении больного на препараты инсулина.
При лечении препаратом Амарил М используют минимальные дозировки. Во время лечения препаратом нужно регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, предлогается определять уровень гликозилированного гемоглобина. Нужно также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, нужно срочно перевести больного на другую терапию.
В начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме лекарства Амарил М могут отмечать снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией. Это может отрицательно отразиться на способности управлять автомобилем или работать с иными механизмами.
Контроль функции почек: известно, что Амарил М выделяется в основном почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. В связи с этим пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, запрещено принимать этот препарат. Для заболевших приклонного возраста нужно тщательное титрование дозировки лекарства Амарил М для того, чтобы определить минимальную дозу, которая проявляет надлежащий гликемический результат, поскольку с возрастом функция почек снижается. У заболевших приклонного возраста нужно регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат зачастую не надлежит титровать до максимальной дозировки.
Одновременное использование других лекарственных средств, которые могут отрицательно влиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут отрицательно влиять на функцию почек или вызвать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику лекарства Амарил М; препараты, содержащие катионы, нужно использовать с осторожностью, поскольку их выделение осуществляется почками путем канальцевой секреции.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных веществ, содержащих йод (в/в урография, в/в холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с использованием контрастного вещества): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для в/в введения, могут вызвать острое нарушение функции почек и послужить причиной развития молочнокислого ацидоза у заболевших, принимающих Амарил М (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поэтому пациенты, у которых планируется такое обследование, должны прекратить использование лекарства Амарил М до, во время и на протяжении 48 ч после проведения процедуры. При этом прием лекарства не надлежит возобновлять до тех пор, пока не будет осуществлена повторная оценка функции почек.
Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у заболевших, принимающих Амарил М, появляются подобные состояния, препарат надлежит срочно отменить.
Хирургические вмешательства: при проведении любого хирургического вмешательства нужно временно отложить лечение препаратом (за исключением незначительных процедур, которые не требуют ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию запрещено возобновлять до тех пор, пока больной не начнет самостоятельно принимать пищу, а результаты оценки функции почек не будут в пределах нормы.
Потребление алкоголя: так как алкоголь усиливает воздействие метформина на метаболизм лактата, заболевших надлежит предостеречь от чрезмерного, однократного или хронического употребления алкоголя во время приема лекарства Амарил М.
Нарушение функции печени: не надлежит назначать больным с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени из-за риска развития молочнокислого ацидоза.
Уровень витамина В₁₂: во время контролируемых клинических исследований, которые длились в течение 29 нед, почти у 7% заболевших, которые принимали Амарил М, отмечали снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови, не сопровождавшееся клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В₁₂-интринзинг фактора на абсорбцию витамина В₁₂, что очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного лекарства или при назначении витамина В₁₂ быстро исчезает.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) отмечают склонность к снижению уровня витамина В₁₂. Для таких заболевших может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В₁₂ в плазме крови.
Изменение клинического состояния больного с раньше контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента с раньше достигнутым контролем над течением сахарного диабета при использовании метформина требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Нужно определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также, если имеется показания, рН крови, уровень лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием лекарства Амарил М надлежит срочно прекратить и начать другие необходимые меры по коррекции терапии.
Пациентов нужно информировать о пользе и потенциальном риске, связанным с применением лекарства Амарил М, а также об альтернативных методиках лечения. Также надлежит информировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем глюкозы в крови, гликозилированным гемоглобином, функцией почек и гематологическими показателями.
Пациентам нужно объяснить, в чем состоит опасность появления молочнокислого ацидоза, симптомов, которыми он сопровождается, и какие состояния содействуют его появлению. Пациентам надлежит посоветовать срочно прекратить прием лекарства и сразу обратиться к врачу в случае появления таких симптомов, как повышение частоты и глубины дыхания, миалгия, недомогание, сонливость, или других неспецифических симптомов. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозировки лекарства Амарил М, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, отмечаемых в начале терапии, вероятно, не связано с применением лекарства. Появление желудочно-кишечных симптомов на более поздних этапах лечения может быть вызвано молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием.
Зачастую метформин, который принимают отдельно, не вызывает развития гипогликемии, хотя ее возникновение вероятно при одновременном использовании метформина с пероральными производными сульфонилмочевины. Начиная комбинированную терапию, пациенту нужно объяснить об опасности появления гипогликемии, симптомах, которыми она сопровождается, и какие состояния способствуют ее появлению.
Использование у пациентов приклонного возраста
Известно, что метформин выделяется в основном почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил М у заболевших с нарушением функции почек существенно выше, препарат возможно использовать только у заболевших с правильной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, у пожилых людей метформин используют с осторожностью. Нужно тщательно подбирать дозу и проводить регулярное обследование функции почек. Больным приклонного возраста зачастую не повышают дозу метформина до максимальной.
Лабораторные показатели
При использовании любых противодиабетических препаратов нужно периодически контролировать уровень глюкозы в крови до еды и уровень гликозилированного гемоглобина. Во время начального титрования дозировки показателем эффективности лечения считается уровень глюкозы в крови до еды. Но показатели гликозилированного гемоглобина полезны для оценки достижения продолжительного контроля над заболеванием.
Нужно также периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин/гематокрит и определять эритроцитарные индексы) и функцию почек (креатинин) не реже 1 раза в год. При использовании метформина мегалобластную анемию отмечают довольно редко, но, если имеется подозрение на ее возникновение, нужно исключить дефицит витамина В₁₂.
Использование в период беременности и кормления грудью. Амарил М запрещено принимать в период беременности из-за существующего риска негативного влияния на ребенка. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны проинформировать об этом своего врача. Таких заболевших нужно перевести на инсулин.
Во избежание попадания лекарства Амарил М вместе с грудным молоком матери в организм ребенка, его не надлежит принимать в период кормления грудью. Если это нужно, больной должен использовать инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности
Продолжительные исследования с целью изучения канцерогенности лекарства были проведены на крысах и мышах с продолжительностью дозирования 104 и 91 нед соответственно. При этом применялись дозировки до 900 и 1500 мг/кг/сут соответственно. Обе дозировки почти втрое превышали максимальную суточную дозу, которая предлогается для применения у человека и рассчитывается исходя из площади поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были выявлены. Аналогично у самцов крыс не был определен туморогенный потенциал метформина. Но у самок крыс при дозах 900 мг/кг/сут отмечали рост частоты появления доброкачественных полипов стромы матки.
Признаков мутагенности метформина не выявлено ни в одном из следующих тестов: теста Эймса (Ames) (S. Typhi murium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мышей), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (костный мозг мышей).
Метформин не влиял на фертильность самцов и самок в дозах, которые достигали 600 мг/кг/сут, то имеется в дозах, которые вдвое превышали максимальную суточную, рекомендуемую для применения у человека и рассчитываемую с учетом площади поверхности тела.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей не установлены.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Пациента нужно предупредить о соблюдении осторожности при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействия

Передозировка

поскольку препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня глюкозы в крови. Гипогликемию легкого течения без потери сознания и неврологических изменений нужно активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозировки лекарства и/или диеты больного. Очень важно проводить тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда состояние пациента будет в безопасности. Тяжелые случаи гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами и иными неврологическими симптомами, отмечают довольно редко, но они являются неотложными состояниями, требующими немедленной госпитализации пациента. Если диагностирована гипогликемическая кома или имеется подозрение на ее возникновение, больному нужно ввести концентрированный (40%) р-р глюкозы в/в, а затем проводить продолжительное инфузионное введение менее концентрированного (10%) р-ра глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови >100 мг/дл. За больным нужно постоянное наблюдение на протяжении не менее 24–48 ч, поскольку после улучшения состояния гипогликемия может повториться.
Из-за наличия в препарате метформина вероятно развитие молочнокислого ацидоза. При попадании метформина в желудок в количестве до 85 мг гипогликемии не выявлено. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин и при условии надлежащей гемодинамики). Поэтому при подозрении на передозировку проведение гемодиализа может быть полезным для выведения из организма лекарства.

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 °C.