Наименование: Алимта

Действующее вещество

  Пеметрексед* (Pemetrexed*)

АТХ

L01BA04 Пеметрексед

Фармакологическая группа

• Противоопухолевое средство, антиметаболит [Антиметаболиты]

Состав

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата)	500 мг
вспомогательные вещества: маннитол — 500 мг; кислоты хлористоводородной 10% раствор и/или натрия гидроксида раствор 10% (добавляют в процессе производства для установления рН) — q.s.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Пеметрексед считается антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются фолатзависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолатсвязывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и хорошо превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование — это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен T1/2, вследствие чего увеличивается воздействие лекарства в опухолевых клетках.

При комбинированном использовании пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Постоянный Vd пеметрекседа равен 9 л/м2. Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% лекарства выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 ч после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и T1/2 из плазмы составляет 3,5 ч у заболевших с правильной функцией почек.

Показания препарата Алимта®

местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;

злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания

гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав лекарства;

миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл, тромбоцитов <100000/мкл);

выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина <45 мл/мин);

беременность; период лактации;

детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);

одновременное использование с вакциной для предупреждения желтой лихорадки.

С осторожностью:

при нарушении функции печени;

при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения.

Побочные действия

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12 изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%); часто (<10% и ≥1%); нечасто (<1% и ≥0,1 %); редко (<0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто — повышение активности АЛТ и ACT, запор, боли в животе.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь/шелушение; часто — кожный зуд, алопеция, мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная или моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение концентрации сывороточного креатинина.

Со стороны ССС: нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при использовании пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12,

Изложены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%); часто (<10% и ≥1%); нечасто (<1% и ≥0,1%); редко (<0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и ACT; нечасто — повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — сыпь/шелушение.

Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная нейропатия, нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина; часто — снижение Cl креатинина, почечная недостаточность.

Со стороны ССС: нечасто — аритмия.

Со стороны органов дыхания: нечасто — боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в роли поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после 1-й линии (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12 изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%); часто (<10% и ≥1%); нечасто (<1% и ≥0,1%); редко (<0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия; часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — тошнота, анорексия; часто — рвота, воспаление слизистых оболочек/стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто — мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто — сенсорная и моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.

Со стороны ССС: нечасто — суправентрикулярная аритмия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто — аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при использовании пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина B12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10 %); часто (<10% и ≥1 %); нечасто (<1% и ≥0,1%), редко (<0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто — диспепсия, повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь, алопеция.

Со стороны периферической нервной системы: очень часто — сенсорная нейропатия; часто — нарушение вкуса; нечасто — моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение Cl креатинина; часто — почечная недостаточность.

Со стороны ССС: нечасто — аритмия.

Со стороны органов дыхания: часто — боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при использовании пеметрекседа в других клинических исследованиях

Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при использовании пеметрекседа в комбинации с иными противоопухолевыми лекарствами; при этом как правило у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.

Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.

В нечастых случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени. При использовании пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в т.ч. кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).

По результатам клинических исследований приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Постмаркетинговые данные:

нечасто — отеки, ишемия конечностей, в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко — у пациентов, раньше получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

Взаимодействие

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3-го типа).

Совместное использование с нефротоксичными лекарствами (такими, как аминогликозиды, петлевые диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (в частности, пробенецид), может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с лекарствами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при использовании фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном использовании c цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при использовании пеметрекседа.

Использование НПВС в высоких дозах (в частности, ибупрофена в дозе более 1600 мг/сут или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сут) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с правильной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 45–79 мл/мин) не предлогается использование НПВП с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течении 2 дней после применения пеметрекседа.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с большим T1/2 (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени выраженности, получающие НПВП, должны прервать их использование минимум за 5 дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Если требуется совместное использование НПВП, пациентам нужен строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное использование пеметрекседа с иными лекарствами и растворами не исследовано и поэтому не предлогается (за исключением 0,9% раствора натрия хлорида). При одновременном использовании с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

При одновременном использовании с пероральными антикоагулянтами надлежит регулярно контролировать MHO.

Способ применения и дозы

В/в, капельно (в течение 10 мин).

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточиый рак легкого

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином. Рекомендованная дозировка лекарства Алимта® — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения лекарства Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.

Поддерживающая химиотерапия у заболевших с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины. Монотерапия. Рекомендованная дозировка лекарства Алимта® — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия. Рекомендованная дозировка лекарства Алимта® — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры Комбинированное лечение с цисплатином.

Рекомендованная дозировка лекарства Алимта® — 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения лекарства Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения лекарства Алимта®

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа уменьшает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности лекарства пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие ее суточную потребность. Фолиевая кислота (от 350 до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Пациентам также нужно однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Наблюдение

Для всех пациентов, получающих пеметрексед, предлогается проводить наблюдение перед каждым введением лекарства по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа надлежит проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500 клеток/мм3, число тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм3, концентрация общего билирубина — ≤1,5 раза от ВГН, ЩФ, АЛТ, АСТ ≤3 раз от ВГН или ≤5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.

Рекомендации по снижению дозировки

Коррекцию дозировки перед повторными циклами надлежит проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности.

По мере восстановления лечение надлежит продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1–3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Гематологическая токсичность	Коррекция дозировки, мг/м2
Минимальное содержание нейтрофилов — <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов — ≥50000 клеток/мкл	75% от предыдущей дозировки (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов — <50000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов	75% от предыдущей дозировки (пеметрексед и цисплатин)
Минимальное содержание тромбоцитов — <50000 клеток/мкл с кровотечением* независимо от минимального содержания нейтрофилов	50% от предыдущей дозировки (пеметрексед и цисплатин)

* эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2-й степени в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3-й степени, лечение нужно отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию нужно продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.

Таблица 2

Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Негематологическая токсичность *,**	Дозировка, мг/м2
	пеметрексед	цисплатин
Любая токсичность 3-й или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75% от предыдущей дозировки	75% от предыдущей дозировки
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени	75% от предыдущей дозировки	75% от предыдущей дозировки
Воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени	50% от предыдущей дозировки	100% от предыдущей дозировки

* Согласно критериям NCI CTC

** Исключая нейротоксичность

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозировки пеметрекседа и цисплатина представлена в Таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени лечение нужно отменить.

Таблица 3

Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина

Степень нейротоксичности	Дозировка, мг/м2
	пеметрексед	цисплатин
0–1	100% от предыдущей дозировки	100% от предыдущей дозировки
2	100% от предыдущей дозировки	50% от предыдущей дозировки

Лечение пеметрекседом надлежит отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз или срочно отменить при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Пациенты с нарушением функции почек: при показателях Cl креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозировки и режима введения лекарства не требуется. Пациентам с Cl креатинина менее 45 мл/мин, использование пеметрекседа не предлогается (в связи с недостаточностью данных по применению лекарства у такой категории заболевших).

Пациенты с нарушением функции печени: недостаточно данных по применению лекарства у пациентов с нарушением функции печени с превышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН или превышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больш, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

1. В роли растворителя применяется только 0,9% раствор натрия хлорида.

2. Для лекарства дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор лекарства нужно осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

5. Раствор для введения нужно применять срочно или в течение 24 ч при условии хранения при температуре от 2–8 °C, т.к. пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антибактериальных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Передозировка

Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь. В случае подозрения на передозировку лекарства надлежит регулярно контролировать общий анализ крови.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное использование кальция фолината или фолиновой кислоты.

Особые указания

Препарат Алимта® должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Миелосупрессия считается дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.

Перед каждым введением пеметрекседа нужно проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени нужно периодически проводить биохимический анализ крови. Перед началом применения лекарства абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 в мкл, тромбоцитов ≥100000 в мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 уменьшает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозировки при гематологической и негематологической токсичности 3–4-й степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3–4-й степени.

Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа уменьшает частоту и выраженность дерматологических реакций.

Воздействие наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на воздействие пеметрекседа окончательно неизвестно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, надлежит рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, но это не считается обязательным условием.

Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6 мес после нужно применять надежные методы контрацепции.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами, механизмами. Воздействие пеметрекседа на возможность управлять транспортными средствами не изучено. Но пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не предлогается управлять транспортными средствами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг во флаконе. По одному флакону в пачке картонной.

Производитель

Произведено «Лилли Франс», Франция. 2 Py ду Колонел Лилли, 67640 Фегершейм, Франция.

«Эли Лилли энд Компани», Корпоративный центр Лилли, Индианаполис 46285, США.

Упаковано/выпускающий контроль качества. «Лилли Франс», 2 Py ду Колонел Лилли, 67640 Фегершейм, Франция.

«Эли Лилли энд Компани», корпоративный центр Лилли, Индианаполис 46285, США.

Представительство в России/адрес для предъявления претензий. МП АО «Эли Лилли Восток С.А.», (Швейцария). 123317, Москва, Пресненская наб., 10.

Тел.: +7 (495) 258-50-01; факс: +7 (495) 258-50-05.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Алимта®

При температуре 15–25 °C. Приготовленный раствор: при температуре 2-8 °C не более 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Алимта®

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.