Наименование: Alaget

Действующее вещество

Абакавир + Ламивудин* (Abacavir + Lamivudine*)

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Действующее вещество:

Абакавир сульфат                            702 мг

в пересчете на абакавир                  600 мг

Ламивудин                                       300 мг

Вспомогательные вещества:

Ядро: гипролоза низкозамещенная - 150,0 мг; гипромеллоза Е15 - 3,0 мг: карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят) - 56,0 мг; натрия стеарилфумарат - 9,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 150,0 мг.

Состав пленочной водорастворимой оболочки: гипромеллоза Е5 - 28,0 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 3,6 мг, полисорбат 80 - 0,4 мг, титана диоксид - 8,0 мг.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, овальной формы. На поперечном разрезе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство.

Фармакодинамика

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под влиянием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в роли активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в роли субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Но, основное противовирусное воздействие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают существенно меньшим сродством к ДНК- полимеразам клеток хозяина.

Обследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в день были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг дважды в день в перекрестном клиническом исследовании на 27 ВИЧ-инфицированных пациентах. Внутриклеточное содержание карбовир-трифосфата в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз в день по сравнению с приемом абакавира 300 мг дважды в день (увеличение площади под кривой «концентрация-время» в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24,ss) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Сmax 24,ss) - на 99 % и остаточной концентрации - на 18 %). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Обследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней по сравнению с приемом ламивудина 150 мг дважды в день в течение 7 дней, проведенное на 60 здоровых добровольцах, показало, что значения AUC24,ss и Сmax 24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, но минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз в день были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг дважды в день. Межсубъектная вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в день ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов один раз в день ежедневно была также подтверждена и в ходе базового клинического исследования CNA30021).

Фармакодинамические эффекты

Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном использовании ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V существенно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается возможность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Но клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F).

Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения IC50 (ингибирующая концентрация в отношении 50% штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, но сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными лекарствами других классов (в частности: ингибиторами протеазы ВИЧ и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у заболевших с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение иными НИОТ было неэффективно.

Маловероятно, что клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов антиретровирусных препаратов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1 несущих только M184V мутацию.

Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и нормально всасываются после перорального приема. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83 % и 80 - 85 % соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmax составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ - 11,95 мкгч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная Сmax составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 - 8,87 мкг ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В условиях in vitro изучение было установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (~49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность варианта взаимодействия с иными лекарственными лекарствами, при котором происходит вытеснение препаратов из связи с белками ' плазмы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Было установлено, что AUC для СМЖ составляет от 30 до 44% от значения AUC для плазмы. Пиковая концентрация абакавира в СМЖ при приеме лекарства в дозе 600 мг два раза в день в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 и 4 ч после перорального приема лекарства составляет где-то 0,12. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени, в неизмененном виде выделяется почками менее 2 % принятой дозировки лекарства. У человека абакавир метаболизируется как правило под влиянием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозировки лекарства. Указанные метаболиты экскретируются почками.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и как правило выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозировки лекарства.

Выведение

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После многократного перорального приема абакавира (300 мг два раза в день) не замечено значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов как правило через почки. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозировки абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир нормально и быстро всасывается в форме раствора для приема внутрь и таблеток при приеме внутрь у детей. Было продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция в плазме крови, как у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, в связи с приемом более высоких доз в мг/кг при приеме таблеток. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием лекарства 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC24 приему такой же дозировки лекарства в форме раствора для приема внутрь или таблеток, разделенной на 2 приема.

Абсолютная биодоступность ламивудина (где-то 58-66%) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при приеме таблеток значения AUC∞ и Сmax ламивудина в плазме крови были выше, чем при приеме раствора для приема внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, отмеченных у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови выше, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, из-за более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступности при приеме таблеток (см. раздел «Способ применения и дозировки»). Фармакокинетические исследования ламивудина у детей показали, что прием лекарства 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC24 приему лекарства 2 раза в сутки при одинаковой суточной дозе как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

Нарушения функции печени

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения - в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов лекарства не изменялась. Но скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась. Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени нужно уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких пациентов надлежит использовать препарат, содержащий только абакавир. Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будет характеризоваться значительной вариабельностью и будет значительно повышенной. В связи с этим, использование препаратов, содержащих абакавир, противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей лекарства при нарушении функции печени не происходит.

Нарушения функции почек

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Где-то 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и правильной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозировки ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, то таким пациентам надлежит назначать монопрепарат ламивудина.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг.

Противопоказания

•           Повышенная чувствительность к абакавиру или ламивудину, или любому другому компоненту лекарства;
•           Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования));
•           Печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));
•           Нарушение функции почек (при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));
•           Масса тела менее 25 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью

Нужно соблюдать осторожность при использовании лекарства Алагет, особенно у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или иными известными факторами риска развития заболевания печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь)

При назначении терапии антиретровирусными средствами, включая абакавир, нужно учитывать существующий риск ишемической болезни сердца.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Исследования на животных показали, что ни абакавир, ни ламивудин не влияют на фертильность.

Беременность

Отсутствуют адекватные и строго контролируемые исследования с участием беременных женщин, безопасность применения абакавира, ламивудина или комбинации абакавир/ламивудин при беременности у человека до настоящего времени не установлена. Поэтому во время беременности препарат Алагет надлежит использовать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Оценка влияния применения абакавира проведена на основании Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 2000 женщин во время беременности и в послеродовом периоде. Доступные данные из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска возникновения значимых врожденных пороков при использовании абакавира по сравнению с их фоновой частотой встречаемости.

Оценка влияния применения ламивудина проведена на основании данных Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 11000 женщин во время беременности и в послеродовом периоде. Доступные данные для человека из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска возникновения значимых врожденных пороков при использовании ламивудина по сравнению с их фоновой частотой встречаемости.

Отсутствуют данные о использовании комбинированного лекарства во время беременности.

Небольшой объем данных у беременных женщин, принимающих комбинацию монопрепаратов абакавира и ламивудина, не свидетельствуют о мальформативной токсичности (более 400 исходов воздействия в первом триместре беременности). Большой объем данных в отношении ламивудина (более 3000 исходов воздействия в первом триместре беременности) не свидетельствуют о мальформативной токсичности. Небольшой объем данных (более 600 исходов воздействия в первом триместре беременности) не свидетельствуют о мальформативной токсичности абакавира. На основе упомянутого объема данных мальформативный риск у людей маловероятен. Ламивудин и абакавир проникают через плаценту. Ламивудин не показал тератогенность, но увеличивал раннюю эмбриональную смертность у кроликов, но не у крыс, при системном воздействии, сопоставимым с достигнутым у людей. Абакавир показал эмбриофетотоксичность у крыс, но не у кроликов (пониженная масса плода, эмбриональный отек и увеличение числа случаев скелетных изменений/мальформации, ранней внутриутробной смертности и мертворождения).

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, вероятно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются очень редкие сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях, в частности, повышении мышечного тонуса. Но причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусной терапии (APT) во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

В исследовании, после повторного перорального приема 150 мг ламивудина 2 раза в сутки (в комбинации с зидовудином 300 мг 2 раза в сутки) или 300 мг ламивудина 2 раза в сутки, ламивудин выделялся в грудное молоко (от 0,5 до 8,2 мкг/мл), в схожих концентрациях ламивудин был найден в сыворотке. В других исследованиях после повторного перорального приема 150 мг ламивудина 2 раза в сутки (как в комбинации с зидовудином 300 мг, так и в составе препаратов Комбивир® или Тризивир®) соотношение концентрации ламивудина в грудном молоке и материнской плазме крови было между 0,6 и 3,3. В исследованиях после повторного перорального приема 300 мг абакавира 2 раза в сутки (принимаемого в виде лекарства Тризивир®) соотношение концентрации в грудном молоке и материнской плазме было равно 0,9. Для перорального приема абакавира 1 раз в сутки фармакокинетические исследования не проводились. Медиана концентрации ламивудина в сыворотке крови у младенцев была между 18 и 28 нг/мл и не определялась в одном из исследований (чувствительность анализа - 7 нг/мл). Большинство младенцев (8 из 9) имело неопределяемое содержание абакавира (чувствительность анализа - 16 нг/мл). Содержание внутриклеточного ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активные метаболиты ламивудина и абакавира) у младенцев при грудном вскармливании не измерялось, поэтому клиническое значение измерений сывороточной концентрации исходного соединения неизвестно.

Способ применения и дозы

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. В связи с невозможностью коррекции дозировки при применении комбинированных таблеток с фиксированными дозировками компонентов препарат не надлежит назначать взрослым и подросткам, чей вес составляет менее 25 кг. Таблетки возможно принимать независимо от приема пищи. Комбинированные препараты с фиксированными дозами компонентов противопоказано использовать, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозировки, в частности, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема лекарства Алагет или при необходимости коррекции дозировки абакавир или ламивудин надлежит назначать в роли монопрепаратов. В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

Группы пациентов

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендованная дозировка - 1 таблетка один раз в сутки ежедневно.

Дети с массой тела до 25 кг

Не предлогается использовать препарат для лечения детей с массой тела менее 25 кг в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования. Для подбора терапии лечащим врачам предлогается обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавира.

Пациенты приклонного возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов приклонного возраста надлежит учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также использование других лекарственных препаратов. Нужно соблюдать особую осторожность при применении лекарства в данной возрастной группе по причине связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек и изменение параметров крови.

Пациенты с нарушением функции почек

В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозировки абакавира не требуется, дозировка ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению клиренса креатинина. В связи с этим, противопоказано использовать Алагет при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд - Пью), может потребоваться уменьшение дозировки абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозировки при применении комбинированного лекарства, надлежит использовать отдельные препараты абакавира и ламивудина. Алагет противопоказано использовать у пациентов с нарушениями функции печени.

Побочные действия

Поскольку Алагет считается комбинированным препаратом, то вероятно проявление нежелательных реакций, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного лекарства, одновременным использованием других лекарственных препаратов (применяющихся для лечения ВИЧ-инфекции), или они являются проявлением основного заболевания.

Характерные для приема абакавира или ламивудина нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Многие из представленных нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры, апатия, сыпь) часто появляются у пациентов с гиперчувствительностыо к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов надлежит тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности (РГЧ). Если прием комбинированного лекарства был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и затем было принято решение о возобновлении приема абакавира, его надлежит начинать только под непосредственным наблюдением врача.

Помимо нежелательных реакций, описанных в клинических исследованиях, в таблице ниже представлены нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном

использовании абакавира и ламивудина. Данные реакции были выбраны для включения в таблицу ввиду вероятной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином.

Данные клинических исследовании и пострегистрационные данные

Система организма	Абакавир	Ламивудин
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Нечасто: нейтропения, анемия, громбоцитопения Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия*
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто: гиперчувствительность к препарату
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто: анорексия, гиперлактатемия * Редко: лактоацидоз*	Часто: гиперлактатемия   Редко: лактоацидоз*
Нарушения со стороны нервной системы	Часто: головная боль	Часто: головная боль Очень редко: парестезии, описана периферическая нейропатия (причинно- следственная связь с лечением не установлена)*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто: тошнота, рвота, диарея Редко: панкреатит, но причинно-следственная связь с приемом абакавира не установлена*	Часто: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея Редко: повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (причинно- следственная связь с приемом ламивудина не установлена)*
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Нечасто: временное повышение биохимических показателей функции печени (ACT, АЛТ)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто: сыпь (без системных симптомов)* Очень редко: экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз*	Часто: сыпь, алопеция*
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто: повышение температуры тела, апатия, чувство усталости	Часто: чувство усталости, недомогание, повышение температуры тела
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани*		Часто: артралгия, поражения мышц* Редко: рабдомиолиз*

 

* нежелательные реакции, описанные в клинических исследованиях

Дети

Данные по безопасности, подтверждающие однократное дозирование комбинированного лекарства у детей, были получены в исследовании ARROW (COL 105677), в котором 699 детей, инфицированных ВИЧ-1, получали абакавир и ламивудин 1 или 2 раза в сутки. В данной группе 104 ребенка, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела не менее 25 кг получали абакавир и ламивудин в составе комбинированного лекарства 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено никаких дополнительных сигналов по безопасности у детей, принимавших препарат 1 или 2 раза в сутки, по сравнению с взрослыми.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

РГЧ к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении лекарствами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы РГЧ приведены ниже.

Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Признаки и симптомы, встречающиеся не менее чем у 10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (зачастую макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышение температуры тела, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Возобновление приема комбининации абакавир/ламивудин пациентами после РГЧ на абакавир приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ зачастую проходит более тяжело, чем первая, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В нечастых случаях реакция также возникает при возобновлении приема абакавира после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов (см. выше), и в очень нечастых случаях эта реакция возникает при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до отмены лекарства не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности (т.е. у пациентов, которых раньше считали переносящими терапию абакавиром).

Подробную информацию о клиническом ведении случая подозреваемой РГЧ на абакавир смотрите в разделе «Особые указания».

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, зачастую сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, вследствие APT аналогами нуклеозидов.

Использование комбинированной APT было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увеличение молочных желез и дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»). Использование комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (в частности, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, но представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной APT. Частота появления данного явления неизвестна.

Передозировка

Симптомы

Не было выявлено специфических симптомов или признаков острой передозировки абакавира и ламивудина кроме симптомов, перечисленных в разделе «Побочное воздействие».

Лечение

В случае передозировки больной должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления признаков токсического действия лекарства). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке лекарства не проводилось). В настоящее время не известно, способствуют ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.

Взаимодействие

Спектр взаимодействий лекарства обусловлен характером взаимодействий абакавира и ламивудина, среди которых, на сегодняшний день, не выявлено клинически значимых. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (в частности: CYP ЗА4, CYP 2C9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия лекарства с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и иными лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, мала. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, так как он мало метаболизируется, незначительно связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Надлежит учитывать способность взаимодействия с иными лекарственными лекарствами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препаратов.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием абакавира

Этанол

Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир неоказывает влияния на метаболизм этанола.

Метадон

В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг однократно, затем 600 мг 2 раза в сутки) и метадона (от 40 мг до 90 мг 1 раз в сутки) в течение 14 дней отмечалось уменьшение Сmax абакавира на 35 % и уменьшение Тmax на 1 час, но AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22 %. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, но иногда может возникать необходимость в коррекции дозировки метадона. Нет необходимости в коррекции дозировки лекарства Алагет.

Диданозин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозировки.

Зидовудин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозировки.

Рифампицин

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счет индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозировки.

Циметидин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозировки.

Ретиноидные соединения (в частности, изотретиноин)

Взаимодействие не изучено. Вероятно взаимодействие, учитывая общий путь элиминации под влиянием алкогольдегидрогеназы. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозировки.

Рибавирин

Взаимодействие не изучено. Теоретически, вероятно уменьшение внутриклеточной концентрации фосфорилированных метаболитов. Требуется осторожность при совместном использовании данных лекарственных препаратов.

Фенобарбитал

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозировки.

Фенитоин

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозировки. Нужно следить за концентрацией фенитоина.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина

Триметоприм

Прием триметоприма/сульфаметаксозола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Но, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозировки ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметаксозола. Совместное использование ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.

Залцитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим, одновременное использование лекарства Алагет и с залцитабина противопоказано.

Эмтрицитабин

При одновременном использовании ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связан с мутацией в одном и том же кодоне гена обратной транскриптазы (Ml84V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Использование ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, противопоказано.

Диданозин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозировки.

Зидовудин

Зидовудин в дозе 300 мг однократно, ламивудин в дозе 150 мг однократно. Ламивудин: AUC без изменений. Зидовудин: AUC без изменений. Не требуется коррекции дозировки.

Рифампицин

Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозировки. Циметидин

Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Циметидин частично выводится посредством почечной органической катионной транспортной системы. Не требуется коррекции дозировки.

Кладрибин

Взаимодействие не изучено.

In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают взаимодействие между ламивудином и кладрибином.

Таким образом, одновременное использование ламивудина и кладрибина противопоказано.

Ретиноидные соединения (в частности, изотретиноин)

Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозировки.

Метадон

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозировки препарат Алагет. Для большинства пациентов коррекция дозировки метадона не требуется, в нечастых случаях может потребоваться перетитрование.

Особые указания

В данном разделе содержатся указания, касающиеся абакавира и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к фиксированной комбинации доз абакавира и ламивудина.

Гиперчувствительность к абакавиру

Использование абакавира связано с риском развития РГЧ, характеризующейся появлением повышения температуры и/или сыпи и иными симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ может угрожать жизни и, в нечастых случаях, когда не прописывают соответствующее лечение, может привести к смертельному исходу. Риск развития РГЧ при использовании абакавира существенно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Но РГЧ на абакавир с меньшей частотой отмечается у пациентов, не являющихся носителем данного аллеля.

Надлежит придерживаться следующих правил:

•           Надлежит провести обследование на наличие аллеля HLA-B*5701 до начала терапии препаратом Алагет и также до возобновлении терапии препаратом Алагет у пациентов с неизвестным статусом в отношении аллеля HLA-B*5701, раньше нормально переносивших терапию абакавиром.
•           Не рекомендовано использование лекарства Алагет у пациентов с аллелем HLA- В*5701 или у пациентов, у которых была заподозрена РГЧ во время применения любого другого лекарственного лекарства, содержащего абакавир (в частности, препаратов Зиаген®, Тризивир®) не зависимо от статуса в отношении HLA- В*5701.
•           Каждому пациенту надлежит напомнить о том, что нужно ознакомиться с инструкцией по применению, вложенной в упаковку лекарства. Также пациентам надлежит напомнить, что они должны всегда иметь при себе предупредительную карточку, прилагаемую к препарату.
•           У всех пациентов, получающих терапию препаратом Алагет, клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия клинического решения.
•          При подозрении на РГЧ терапия препаратом Алагет должна быть срочно прекращена, даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии препаратом Алагет при возникновении РГЧ может привести к угрожающей жизни реакции.
•           Пациентов, у которых развилась РГЧ, надлежит проинформировать о необходимости передачи оставшихся таблеток лекарства Алагет лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.
•           Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ на абакавир может привести к быстрому возвращению симптомов РГЧ в течение нескольких часов, которые могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.
•           При рассмотрении вопроса о возобновлении терапии абакавиром после прекращения лечения любым содержащим абакавир препаратом по любой причине должна быть установлена причина прекращения терапии вне зависимости от носительства пациентом аллеля HLA-B*5701. Если РГЧ не может быть исключена, запрещено возобновлять терапию препаратом Алагет или любыми лекарственными лекарствами, содержащими абакавир (в частности, Зиаген®, Тризивир®).
•           Если РГЧ исключена, вероятно возобновление терапии препаратом Алагет. В нечастых случаях у пациентов, прекративших использование абакавира по причинам, отличным от симптомов РГЧ, также отмечалось развитие угрожающих жизни реакций в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром (см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»). Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития РГЧ при возобновлении терапии препаратом Алагет или иными лекарственными лекарствами, содержащими абакавир (в частности, лекарствами Зиаген®, Тризивир®), и о том, что при возобновление терапии препаратом Алагет или иными лекарственными лекарствами, содержащими абакавир (в частности, лекарствами Зиаген®, Тризивир®), должно осуществляться только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Клиническая картина РГЧ на абакавир

РГЧ на абакавир были нормально изучены в рамках клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдения. Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. Симптомы РГЧ, в основном, появляются в течение первых шести недель (медиана времени начала этой реакции - 11 суток) после начала приема лекарства, но эти реакции могут развиваться в любой момент времени проведения терапии.

Практически все реакции РГЧ включают повышение температуры тела и/или сыпь как часть синдрома. Другие признаки и симптомы, которые отмечают как проявление РГЧ на абакавир, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, что может привести к неправильной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита (см. разделы «Побочное воздействие», «Описание отдельных нежелательных реакций»). При продолжении терапии лекарственными лекарствами, содержащими абакавир, тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают после прекращения терапии абакавиром.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир, ламивудин или их комбинации. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства Алагет, в особенности, пациентам с гепатомегалией, гепатитом или иными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа- интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Использование лекарства надлежит прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз) в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

Липодистрофия

У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови, как по отдельности, так и совместно.

Хотя все препараты из классов ИП и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Надлежит отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: в частности, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и длительность APT играют важную, вероятно синергичную роль в развитии данного осложнения.

Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

Во время клинического обследования надлежит обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Нужно внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена прописывают соответствующее лечение.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Зачастую эти реакции появляются в течение первых недель или месяцев после началаАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, но время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Оппортунистические инфекции

Использование лекарства Алагет или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентов надлежит предупредить о том, что лечение антиретровирусными лекарствами, в том числе препаратом Алагет, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты появления инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную APT, обнаружилась связь предшествующего приема абакавира в течение 6 месяцев с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально увеличенный риск, неизвестны. В целом, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском инфаркта миокарда. Несмотря на то, с осторожностью надлежит назначать APT, включая препараты, содержащие абакавир. пациентам с возможным риском появления ишемической болезни сердца. Нужно принятие всех мер для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

Панкреатит

Были зафиксированы случаи панкреатита, хотя причинно-следственная связь с применением ламивудина и абакавира точно не установлена.

Заболевания почек

Использование лекарства Алагет противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность комбинации абакавир/ламивудин не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Использование лекарства Алагет противопоказано у пациентов с нарушением функции печени.

У пациентов с предварительно присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений со стороны функции печени при комбинированной APT. Таким пациентам нужно наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения по применению ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене лекарства Алагет надлежит контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять маркеры репликации вируса гепатита В.

В связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведет к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. По некоторым данным предполагается, что ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие абакавирсодержащие препараты, могут иметь риск низкой частоты ответа на противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Нужно соблюдать осторожность при одновременном приеме данных препаратов.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению APT у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам надлежит обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Риск вирусологической неудачи

Тройная нуклеозидная терапия: была зарегистрирована высокая частота развития вирусологической неудачи и устойчивости на раннем этапе при совместном приеме абакавира и ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом при режиме дозирования 1 раз в сутки.

Риск вирусологической неудачи при использовании лекарства Алагет может быть выше, чем в случае других возможных вариантов терапии.

Препарат Алагет не надлежит принимать совместно с иными лекарственными лекарствами, содержащими ламивудин, либо лекарственными лекарствами, содержащими эмтрицитабин.

Одновременное использование ламивудина и кладрибина противопоказано.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния абакавира или ламивудина на возможность управлять транспортными средствами или механизмами не проводилось. Кроме того, негативное воздействие на такие виды деятельности запрещено прогнозировать, исходя из фармакологии данных лекарственных препаратов. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или механизмами надлежит учитывать его общее состояние, а также профиль нежелательных реакций лекарства Алагет.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг + 300мг.

Первичная упаковка лекарственного лекарства.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60, 90, 120 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющиеся. Вторичная упаковка лекарственного лекарства.

По 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия.

Юридический адрес: Россия, 664007, г. Иркутск,

Красногвардейская д.23, оф. 3.

Адрес производственной площадки:

г. Иркутск ул. Р. Люксембург 184.

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО "Фармасинтез", Россия, 664040. г. Иркутск, ул. Р.Люксембург 184.

тел.: (3952) 55-03-55,

факс: (3952) 55-03-25

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Действующее вещество:

Абакавир сульфат                            702 мг

в пересчете на абакавир                  600 мг

Ламивудин                                       300 мг

Вспомогательные вещества:

Ядро: гипролоза низкозамещенная - 150,0 мг; гипромеллоза Е15 - 3,0 мг: карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят) - 56,0 мг; натрия стеарилфумарат - 9,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 150,0 мг.

Состав пленочной водорастворимой оболочки: гипромеллоза Е5 - 28,0 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 3,6 мг, полисорбат 80 - 0,4 мг, титана диоксид - 8,0 мг.