Наименование: Агенераза

Действующее вещество

Ампренавир* (Amprenavir*)

АТХ

J05AE Ингибиторы протеаз

Фармакологическая группа

• Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
ампренавир	50 мг
	150 мг
вспомогательные вещества: d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; макрогол 400; пропиленгликоль; желатин; глицерин; D-сорбит; раствор производных сорбита; титана диоксид; красные чернила (для маркировки капсул)

в пластиковых флаконах 240 или 480 шт.

Раствор для приема внутрь	1 мл
ампренавир	15 мг
вспомогательные вещества: пропиленгликоль; макрогол 400; d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; ацесульфам калия; натрия сахарин; натрия хлорид; искусственный виноградный ароматизатор; натуральный мятный ароматизатор; ментол; безводная лимонная кислота; натрия цитрата дигидрат; очищенная вода

в пластиковом флаконе 240 мл, в комплекте с мерным стаканчиком; в коробке 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Капсулы. Продолговатые непрозрачные от почти белого до кремового цвета мягкие желатиновые капсулы. На капсулах есть надпись «GX CC1» (капсулы по 50 мг) и «GX CC2» (капсулы по 150 мг).

Раствор для приема внутрь. Прозрачный раствор от бледно-желтого до желтого цвета со вкусом винограда.

Характеристика

Непептидный конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - противовирусное.

Конкурентно ингибирует протеазу ВИЧ, нарушает расщепление полипротеинов и репликацию ВИЧ−1 и ВИЧ−2.

Фармакодинамика

Блокирует возможность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса.

Фармакокинетика

Быстро и нормально всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax — 1–2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10–12 ч (обусловлен поздним всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). При приеме внутрь капсул в дозе 1200 мг 2 раза в сутки средняя стационарная Cmax составляет 5,36 (0,92–9,81) мкг/мл, а минимальная концентрация — 0,28 (0,12–0,51) мкг/мл. При приеме с интервалом 12 ч AUC составляет в среднем 18,46 (3,02–32,95) мкг/ч/мл. Раствор для приема внутрь имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами, для раствора AUC и Cmax ниже приблизительно на 14 и 19% соответственно. Прием пищи уменьшает AUC на 14–25%, а Cmax — приблизительно на 33% (клинически значимыми эти изменения не являются). Кажущийся объем распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Связывание с белками крови (в основном с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) — 90%. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Т1/2 — 7,1–10,6 ч. Выводится с мочой (около 14% дозировки, в т.ч. 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не замечено. У детей 4 лет и старше фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Отмечены значительные изменения фармакокинетики: AUC увеличивается приблизительно в 3 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и в 4 раза — у пациентов с тяжелыми нарушениями. Клиренс снижается соответственно увеличению AUC.

Клиническая фармакология

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. В данных случаях необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47, 50 положениях аминокислот протеазы ВИЧ для возникновения штамма с более чем 10-кратным увеличением IC50. В естественных условиях и в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы, основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V, 184V), редко отмечались при лечении им.

В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру,саквинавиру, нелфинавиру и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, т.к. эти препараты действуют на разнообразные ферменты ВИЧ.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что ампренавир в комбинации с иными антиретровирусными лекарствами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, считается эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. В клинических исследованиях у пациентов, не получавших раньше антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с зидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина.

Противовирусный результат ампренавира сходен у взрослых и детей. Эффективность ампренавира была подтверждена как у пациентов, принимавших противовирусную терапию, так и у раньше не лечившихся антиретровирусными лекарствами заболевших.

Не обладает мутагенной и генотоксической активностью в тестах in vitro и in vivo.

Показания препарата Агенераза™

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином, детский возраст (до 4 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Вероятно (предпочтительно капсулы), если ожидаемый результат терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения надлежит прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Прочие: парестезия, утомляемость, головная боль, сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов, редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие

Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью). Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (вероятно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Рифампицин понижает концентрацию в плазме на 80%. Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного применения дозу рифабутина надлежит уменьшить в 2 раза). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов. Несовместим с триазоламом, мидазоламом (риск пролонгирования седативного эффекта), алкалоидами спорыньи.

Ампренавир может вызвать повышение плазменных концентраций дапсона и эритромицина, итраконазола, алпразолама, лоразепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина, нимодипина, аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, клозапина, карбамазепина, циметадина, лоратадина, пимозида, варфарина.

Эритромицин, итраконазол, делавирдин, циметидин и ритонавир могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира; эфавиренз, невирапин, препараты, содержащие Hypericum perforatum,  — снижать его концентрацию в плазме.

Отмечен синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (в т.ч. диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром оказывает аддитивный результат.

Результаты изучения взаимодействия Агенеразы с некоторыми лекарствами представлены в таблице.

Таблица

Взаимодействие Агенеразы с некоторыми лекарствами

Фармакокинетика ампренавира			Одновременно применяемые препараты	Фармакокинетика одновременно применяемых препаратов
Cmax	AUC	Cmin		Cmax	AUC	Cmin
БИ	БИ	ДН	Зидовудин	УВ 40%	УВ 31%	ДН
БИ	БИ	ДН	Ламивудин	УМ 16%	УМ 9%	ДН
БИ	БИ	БИ	Абакавир	БИ	БИ	БИ
УВ 18%	УВ 33%	УВ 25%	Индинавир	УМ 22%	УМ 38%	УМ 27%
УМ 37%	УМ 32%	УМ 14%	Саквинавир	УВ 21%	УМ 19%	УМ 48%
УМ 14%	УВ 9%	УВ 189%	Нелфинавир	УВ 12%	УВ15%	УВ 14%
УМ 16%	УВ 32%	ДН	Кетоконазол	УВ 19%	УВ 44%	ДН
УМ 70%	УМ 82%	УМ 92 %	Рифампицин	ДН	ДН	ДН
УМ 7%	УМ 15%	УМ 15%	Рифабутин	УВ 127%	УВ 204%	УВ 349%
УВ 15%	УВ 18%	УВ 39%	Кларитромицин	УМ 10%	БИ	БИ

УВ - увеличение; УМ - уменьшение; БИ - без изменений; ДН - данных нет; AUC - площадь под кривой «концентрация в плазме крови - время»

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.

Дети 4–12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг: капсулы — в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор — из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Наибольшая суточная дозировка — не более 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).

На фоне дисфункции печени дозировка уменьшается в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной — 450 мг (капсулы) или 513 мг (раствор) 2 раза в сутки; при выраженной — 300 мг (капсулы) или 342 мг (раствор) 2 раза в сутки. Детям с нарушением функции печени раствор не предлогается.

Раствор надлежит назначать лицам, не способным проглотить капсулу.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.

Меры предосторожности

Надлежит иметь в виду способность усиления кровоточивости у пациентов с гемофилией типа А и В (иногда требуется дополнительное введение фактора VIII). Не предлогается одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом, лекарствами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль.

Интервал между приемом антацидов и ампренавира должен составлять не менее 1 ч.

Предлогается контролировать состояние детей (с 4 лет) и взрослых, имеющих нарушение функции печени или почек, и при генетически обусловленном низком уровне фермента алкогольдегидрогеназы (в частности, у коренного населения Японии и Китая) с целью выявления побочных эффектов пропиленгликоля (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое воздействие на почки, гемолиз).

Надлежит иметь в виду, что лечение ампренавиром не предотвращает риск передачи ВИЧ, поэтому нужно соблюдать соответствующие меры предосторожности при переливании крови и половых контактах.

Особые указания

Предлогается переход на прием капсул, как только больной сможет их проглатывать.

Нужно применять дополнительные методы контрацепции.

Производитель

Glaxo Wellcome Operations, Великобритания.

Условия хранения препарата Агенераза™

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Агенераза™

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.