АДРИБЛАСТИН БЫСТРОРАСТВОРИМЫЙ, Pfizer Inc.

Наименование: АДРИБЛАСТИН БЫСТРОРАСТВОРИМЫЙ, Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Доксорубицин считается противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, возможно, вследствие влияния лекарства на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается следующий механизм действия: интеркаляция ДНК (которая приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирование двухвалентных катионов, угнетение Na/K-AТФазы и связывание доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (например с мембранными липидами, спектрином и кардиолипином). Наибольшие концентрации лекарства отмечены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозгу. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Фармакокинетика. После в/в введения, кривая выведения доксорубицина из плазмы крови считается трехфазной с T_½ — 12 мин, 3,3 и 30 ч. Относительно длительный терминальный T_½ доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33–50% лекарства c флуоресцентной или тритиевой меткой (или продуктов распада) соответственно определялось в моче, желчи и кале в течение 5 дней после введения. Остальной доксорубицин и продукты распада, очевидно, остаются в тканях организма в течение длительного времени.
У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинола, активного цитотоксического соединения. Такое восстановление, очевидно, катализируется цитоплазменными НАДФ-зависимыми (НАДФ — никотинамидадениндинуклеотидфосфат) альдокеторедуктазами, которые присутствуют во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.
Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонов. Агликоны могут подвергаться О-деметилированию с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидовым эфиром и выводятся с желчью.

Состав и форма выпуска

лиофил. пор. д/инф. 10 мг фл., с раств. в амп. 5 мл, № 1

Доксорубицина гидрохлорид

10 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, метилпарагидроксибензоат.

№ UA/4762/01/01 от 28.01.2011 до 28.01.2016

лиофил. пор. д/инф. 50 мг фл., № 1

Доксорубицина гидрохлорид

50 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, метилпарагидроксибензоат.

№ UA/4762/01/02 от 28.01.2011 до 28.01.2016

Показания

лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, например карциномы молочной железы и легкого.

Применение

Адрибластин вводят в/в и в/а или в виде внутрипузырной инстилляции. Запрещено использовать доксорубицин как антибактериальное средство.
Внутрипузырное введение доксорубицина считается альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных опухолей мочевого пузыря и карциномы in situ, или при адъювантной терапии низкодифференцированного рака мочевого пузыря Та стадии после трансуретральной резекции.
Введение. Восстановленный р-р вводят в виде в/в инфузии со свободным током жидкости в течение не менее 3 мин, но не более 10 мин. Зачастую для разведения используют р-ры хлорида натрия, 5% глюкозы или р-р натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйной инъекции не предлогается в связи с риском экстравазации, которая может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.
Общая дозировка доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (в частности при монотерапии или в комбинации с иными цитотоксическими лекарствами) и показаний.
Дозу зачастую рассчитывают на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендуемая стандартная начальная дозировка доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60–90 мг/м² площади поверхности тела. Общая начальная дозировка на цикл может быть введена за 1 раз, может быть разделена на 3 введения в течение 3 последовательных дней или вводиться за 2 раза — в 1-й и 8-й день. При условии нормального выздоровления после токсического влияния лекарства (в частности угнетение костного мозга и стоматита) каждый курс лечения возможно повторять каждые 3–4 нед. Если препарат используют в комбинации с иными противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое влияние, может потребоваться снижение дозировки доксорубицина до 30–40 мг/м² каждые 3 нед.
Если дозу рассчитывают, исходя из массы тела, надлежит вводить 1,2–2,4 мг/кг лекарства в виде разовой дозировки каждые 3 нед.
Отмечено, что при введении доксорубицина в виде разовой дозировки каждые 3 нед в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Но некоторые специалисты считают, что распределение дозировки для введения в течение 3 последовательных дней (0,4–0,8 мг/кг или 20–25 мг/м² ежедневно) обеспечивает большую эффективность, но за счет большей токсичности.
Продемонстрировано, что еженедельное использование доксорубицина так же хорошо, как и введение 1 раз в 3 нед. Рекомендуемая дозировка составляет 20 мг/м² 1 раз в неделю, хотя объективную реакцию отмечали при 6–12 мг/м². При еженедельном использовании снижается кардиотоксичность.
Может потребоваться снижение дозировки у пациентов, раньше получавших лечение иными цитотоксическими лекарствами. Введение лекарства в более низкой дозе также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц приклонного возраста.
Снижение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным у пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения, или заболевших с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции печени. При нарушении функции печени дозу доксорубицина надлежит понизить, как показано в таблице:

Уровень билирубина в плазме крови	Рекомендуемая дозировка
1,2–3 мг/100 мл	50% обычной дозировки
>3 мг/100 мл	25% обычной дозировки

Доксорубицин не надлежит использовать у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
В/а введение. В/а введение применяли при попытках увеличить локальную активность при низкой общей дозе и таким образом понизить общую токсичность. Надлежит отметить, что такая техника потенциально очень рискованная и может привести к обширному некрозу перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозировки лекарства и интервалы введения при в/а использовании могут быть разными. В/а должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.
Внутрипузырное введение. Доксорубицин все чаще используют для внутрипузырного введения с целью лечения переходно-клеточного рака, папиллярных опухолей мочевого пузыря и карциномы in situ. Не надлежит внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразным также считается введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретальной резекции опухоли с целью снижения вероятности рецидива. Предлогается инстилляция 30–50 мг в 25–50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. В случае местного токсического действия (химический цистит) дозу надлежит развести в 50–100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Пациенту возможно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.
Поскольку на сегодня используют много схем лечения (что затрудняет интерпретацию), дальше приведена вспомогательная информация:

концентрация доксорубицина в мочевом пузыре должна составлять 50 мг/50 мл;
во избежание нежелательного разбавления мочой, надлежит предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 ч до инстилляции. Это должно понизить выделение мочи где-то до 50 мл/ч.
после введения лекарства пациенту надлежит менять положение тела на 90° каждые 15 мин.

Действия р-ра лекарства в течение 1 ч зачастую достаточно; после завершения процедуры пациенту надлежит опорожнить мочевой пузырь.

Противопоказания

гиперчувствительность к доксорубицину или другим компонентам лекарства, другим антрациклинам или антрацендионам. Период беременность и кормления грудью.
При в/в введении:

персистирующая миелосупрессия;
тяжелые нарушения функции печени;
тяжелые нарушения функции миокарда;
недавно перенесенный инфаркт миокарда;
тяжелая аритмия;
предварительное лечение доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином в максимальных кумулятивных дозах и/или иными антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

инфекции мочевыводящих путей;
воспаление мочевого пузыря;
гематурия.

Побочные эффекты

при лечении доксорубицином отмечали нижеперечисленные побочные эффекты.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы). Острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Редко сообщалось о вторичном остром миелобластном лейкозе с прелейкемической фазой или без нее у пациентов, которые одновременно лечились доксорубицином и ДНК-повреждающими противоопухолевыми лекарствами. Такие случаи могли сопровождаться коротким (1–3 года) латентным периодом.
Со стороны крови и лимфатической системы. Лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Из-за вероятной депрессии костного мозга, которая может проявиться где-то через 10 дней после введения лекарства, надлежит регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг/гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация и гиперурикемия.
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит/кератит и слезотечение.
Со стороны сердца. Тахиаритмия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии, и изменениями на ЭКГ. У пациентов с нарушениями функции сердца предлогается регулярный контроль ЭГК и осторожное использование лекарства. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЭГК.
Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы, шок.
Со стороны пищеварительной системы. Тошнота, рвота и мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки рта, эзофагит, боль в животе, эрозия слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечное кровотечение, диарея и колит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Изменения уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто — алопеция, в том числе прекращение роста волос на лице, который приходит в норму после завершения лечения. Сыпь на коже/зуд, местная токсичность, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность облученной кожи (реакция кожи после облучения), крапивница, акральная эритема и дизестезия ладоней и подошв.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Доксорубицин может предавать моче красную окраску, особенно при первом мочеиспускании после инъекции лекарства, о чем надлежит предупредить пациента. Побочные действия после внутрипузырного введения охватывают симптомы раздражения мочевого пузыря (гематурия, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, олигоспермия и азооспермия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения лекарства. Гипертермия, недомогание, астения и лихорадка. Риск тромбофлебита в месте инъекции возможно понизить, придерживаясь процедуры введения, рассмотренной выше. Ощущение покалывания или жжение в месте введения свидетельствуют о незначительной экстравазации, в этом случае инфузию надлежит прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.
Исследование. Отклонение показателей ЭГК от нормы.
Побочные эффекты у заболевших, получающих доксорубицин в роли адъювантной терапии рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечных лимфоузлах, частым побочным проявлением было (кроме характерных для доксорубицином) уменьшение массы тела.

Особые указания

общие
Адрибластин должен назначать специалист, имеющий опыт в проведении терапии цитотоксическими перпаратами.
Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (в частности при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.
У пациентов с ожирением (>130% от правильной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.
Функция сердца. Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина в основном представляют собой синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента S–T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также AV-блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. В основном, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и вообще не требуют прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, в основном, возникает в поздний период применения лекарства Адрибластин или через 2–3 мес после завершения лечения. Но сообщалось о развитии более поздних проявлений — через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Удаленная кардиомиопатия выражается уменьшением фракции выброса левого желудочка и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также случаи развития перикардита/миокардита. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии считается застойная сердечная недостаточность, которая считается кумулятивным дозолимитирующим проявлением токсичности лекарства.
Функцию сердца надлежит оценивать до начала применения доксорубицина и контролировать ее в течение курса лечения с целью снижения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть снижен при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка в течение курса лечения с прекращением применения лекарства при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (фракции выброса левого желудочка) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (эхоКГ). Предлогается оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или эхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью MUGA или эхоКГ особенно важно при использовании антрациклинов в высоких кумулятивных дозах. Оценку надлежит проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.
Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, по оценкам, составляет где-то 1–2% при кумулятивной дозе 300 мг/м² и медленно повышается при повышении общей кумулятивной дозировки до 450–550 мг/м². При дальнейшем повышении дозировки риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно возрастает, поэтому не предлогается превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м².
Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, раньше проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной области, предшествующую терапию иными антрациклинами или антраценедионами, одновременное использование препаратов, обладающих возможностью подавлять сократительную функцию сердца, или кардиотоксичных препаратов (в частности трастузумаба). Антрациклины, в том числе доксорубицин, не надлежит назначать в комбинации с иными кардиотоксичными лекарствами, кроме случаев, когда имеется возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения иными кардиотоксичными лекарствами, особенно с длительным T_½, такими как трастузумаб, также могут иметь увеличенный риск развития кардиотоксичности. T_½ трастузумаба составляет где-то 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 нед. Поэтому надлежит избегать лечения антрациклинами в течение 24 нед после прекращения лечения трастузумабом, если это вероятно. Если антрациклины прописывают раньше этого срока, надлежит тщательно контролировать функцию сердца.
Функцию сердца надлежит особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозировки, а также имеющих факторы риска. Но доксорубицин может вызвать проявления кардиотоксичности при использовании в низких кумулятивных дозах при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.
У детей и подростков выше риск появления проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин выше, чем у мужчин. Для контроля этого влияния лекарства рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.
Существует вероятность того, что токсическое действие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.
Гематологическая токсичность. Доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина надлежит оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и частой острой дозолимитирующей токсичностью лекарства. Лейкопения и нейтропения, в основном, достигают максимума на 10–14-й день после введения лекарства; количество лейкоцитов/нейтрофилов нормализуется в большинстве случаев на 21-й день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечали у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими лекарствами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.
У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие во время применения лекарства. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл нормализуются после завершения терапии, хотя вероятно преждевременное наступление менопаузы.
Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; но сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции.
Функция печени. Основной путь выведения доксорубицина — гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии надлежит контролировать общий уровень билирубина в плазме крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может быть замедленный клиренс с повышением общей токсичности. Таким пациентам рекомендовано снижение дозировки лекарства. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не надлежит назначать доксорубицин.
Другие. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурином. Также отмечали токсическое действие лучевой терапии на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
Как и в случае применения других цитотоксических средств, при использовании доксорубицина иногда отмечали возникновение тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях приводящих к летальному исходу).
Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гиперурикемию вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. После начала лечения в крови надлежит определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.
Вакцинация. Использование живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Надлежит избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым.
Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание надлежит уделить проблемам катетеризации (в частности при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей).
В/а введение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) возможно использовать при локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. В/а введение может привести (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, которые отмечают при в/в введении доксорубицина) к язве желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса лекарства в артерии желудка) и сужению желчных протоков вследствие медикаментозно-индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может спровоцировать обширный некроз тканей в зоне перфузии.
Особые меры безопасности
Приготовление р-ра для в/в инфузии из лиофилизированного порошка.
Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении р-ра, поэтому надлежит быть особенно осторожными при введении иглы. Надлежит избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении р-ра.
Далее приведены рекомендации по технике безопасности с учетом токсичности лекарства.

Персонал должен нормально владеть техникой восстановления и применения лекарства.
Беременных не допускать к работе с этим препаратом.
Персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску.
Для восстановления лекарства должна быть отведена соответствующая зона (желательно под Laminar), рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковой основой.
Все материалы, использованные для разведения, введения или уборки, в том числе перчатки, надлежит собрать в пакеты, предназначенные для высокоопасных отходов, для последующего сжигания при высокой температуре.
Всегда мыть руки после снятия перчаток.
В случае контакта с кожей тщательно промыть пораженный участок с мылом и водой или р-ром бикарбоната натрия. Не надлежит тереть кожу жесткой щеткой.
В случае контакта с глазами оттянуть веко пораженного глаза и промыть большим количеством воды в течение 15 мин, после чего обратиться к врачу.
Р-р, который был пролит или вытек, надлежит обработать разбавленным гипохлоритом натрия (1% активированного хлора), желательно выдержать в течение ночи, а затем промыть водой. Все материалы, которые использовались для очистки, нужно утилизировать, как указано выше.

В/в введение. Содержимое флакона перед использованием нужно восстановить водой для инъекций или 0,9% р-ром хлорида натрия. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или натрия хлорида для инъекций, для восстановления 50 мг — 25 мл указанных р-ров.
После добавления растворителя содержимое флакона осторожно встряхивают, не переворачивая флакон в течение 30 с. Объем замещения содержимого флакона на 50 мг после добавления 25 мл растворителя составляет 0,15 мл.
Разведенный р-р содержит 0,02% метилгидроксибензоата. Это не консервирующий р-р. Неиспользованный р-р утилизировать.
Внутрипузырное введение. Доксорубицин инстиллируют с помощью катетера и оставляют в пузыре на 1–2 ч. В течение инстилляции пациенту надлежит менять положение тела так, чтобы тазовая часть слизистой оболочки мочевого пузыря как возможно больше контактировала с р-ром. Во избежание нежелательного разведения р-ра мочой пациентов надлежит предупредить не употреблять жидкости в течение 12 ч до инстилляции. После завершения инстилляции пациенту предлогается опорожнить мочевой пузырь.
Несовместимость. Доксорубицин не надлежит смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Также не предлогается смешивать доксорубицин с иными лекарствами. Длительного контакта с любым р-ром со щелочным рН надлежит избегать, поскольку это приведет к гидролизу лекарства.
Период беременности и кормления грудью. Доксорубицин оказывает негативное фармакологическое действие на течение беременности и/или плод/новорожденного.
Из-за эмбриотоксического потенциала доксорубицина его не надлежит использовать в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременость наступает в период лечения, пациентку надлежит предупредить о потенциальной угрозе для плода. У женщин детородного возраста надлежит использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.
Доксорубицин экскретируется в грудное молоко. Женщинам не надлежит кормить грудью в период лечения доксорубицином.
Дети. Препарат используют с рождения. У детей и подростков выше риск появления проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Действие доксорубицина на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами детально не исследовалось.

Взаимодействия

использование циклоспорина в высоких дозах приводит к повышению плазменных уровней и миелотоксичности доксорубицина.
Доксорубицин в основном используют в сочетании с иными цитотоксическими лекарствами. Может происходить аддитивный результат токсичности, особенно в отношении воздействия на костный мозг/гематологию и ЖКТ. Во время применения доксорубицина в комбинированной химиотерапии с иными потенциально кардиотоксичными соединениями или в комбинации с иными лекарствами, влияющими на сердце (в частности блокаторами кальциевых каналов), нужно контролировать функцию сердца. Изменения функции печени вследствие сопутствующего лечения могут влиять на метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к повышению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньшее повышение концентраций, если доксорубицин используют перед приемом паклитаксела.
Повышение (21–47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина отмечали при сочетанном использовании с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Передозировка

разовые дозировки 250 мг и 500 мг доксорубицина являются фатальными. Такие дозировки, влияние которых достигает максимума через 10–15 дней после применения, могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 ч и тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению). Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода; надлежит проводить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.
Острая передозировка доксорубицина приводит к токсическому воздействию на ЖКТ (в основном мукозит). Зачастую это выражается в начале применения лекарства, однако большинство пациентов выздоравливают в течение 3 нед.
Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 мес после передозировки. Надлежит тщательно контролировать состояние пациентов, и в случае признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

Условия хранения

особые условия хранения не требуются. В растворенном виде Адрибластин быстрорастворимый возможно хранить в защищенном от света месте в течение 24 ч при температуре 15–25 °С или 48 ч — при температуре 2–8 °С.