Микосист (Mycosyst)

Наименование: Микосист (Mycosyst)

Форма выпуска, состав и пачка

Капсулы твердые желатиновые, (Coni-Snap), со светло-синей непрозрачной крышечкой (L 910) и белым непрозрачным корпусом (L 500); содержимое капсул - белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. 1 капс. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон К30, крахмал кукурузный, лактоза безводная. Состав твердых желатиновых капсул: титана диоксид (C.I.77891/Е171), индигокармин (C.I.73015/Е132), желатин.

Капсулы твердые желатиновые, (Coni-Snap), с бирюзовой непрозрачной крышечкой (L 890) и белым непрозрачным корпусом (L 500); содержимое капсул - белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. 1 капс. флуконазол 100 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон К30, крахмал кукурузный, лактоза безводная. Состав твердых желатиновых капсул: титана диоксид (C.I.77891/Е171), индигокармин (C.I.73015/Е132), желатин.

Капсулы твердые желатиновые, размер №1 (Coni-Snap), с синей непрозрачной крышечкой (54.038) и белым непрозрачным корпусом (L 500); содержимое капсул - белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. 1 капс. флуконазол 150 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон К30, крахмал кукурузный, лактоза безводная. Состав твердых желатиновых капсул: титана диоксид (C.I.77891/Е171), индигокармин (C.I.73015/Е132), желатин.

Раствор для инфузий бесцветный или слегка окрашенный, прозрачный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 200 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и. Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый продукт.

Фармакологическое действие

Противогрибковый продукт. Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показантакже активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры флуконазола сходны при в/в введении и приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. После приема вещества вовнутрь натощак в дозе 150 мг Cmax составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении продукта в дозе 2.5-3.5 мг/л. Одновременный прием пищи не оказывает влияние на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч в последствии приема флуконазола. Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.

Распределение

90% Css достигается к 4-5 дню лечения продуктом (при приеме 1 раз/сут). Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень Css ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками - 11-12%. Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У заболевших с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют в пределах 80% от уровней его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Выведение

T1/2 составляет в пределах 30 ч. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболиты флуконазола в крови не обнаружены.

Показания

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у заболевших с нормальным иммунным ответом так и у заболевших с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у заболевших СПИД, при трансплантации органов); продукт можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у заболевших СПИД и при трансплантации органов;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей).

Лечение может проводиться у заболевших со злокачественными новообразованиями, заболевших отделений интенсивной терапии, заболевших, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД;
• генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у заболевших со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
•  микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у заболевших с нормальным иммунитетом.

Режим дозирования

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, а потом продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите терапию обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у заболевших СПИД в последствии завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать на протяжении очень длительного периода.

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет примерно 400 мг в первые сутки, а потом - по 200 мг/сут.
• При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
• При орофарингеальном кандидозе продукт назначают примерно по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность терапии - 7-14 дней.
• При надобности у заболевших с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.
• При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, продукт назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут на протяжении 14 дней в сочетании с местными антисептическими препаратами для обработки протеза.
• При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет примерно 50-100 мг/сут при продолжительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД в последствии завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед. При вагинальном кандидозе флуконазол принимают единоразово внутрь в дозе 150 мг.

Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза продукт может быть использован в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают единоразово в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.

• При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у заболевших с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; в последствии повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще на протяжении 7 сут.
• При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).
• При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. на протяжении 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием продукта в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение продукта по 50 мг 1 раз/сут на протяжении 2-4 нед.
• При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение надлежит продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.
• При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение продукта в дозе 200-400 мг/сут на протяжении до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе.

У малышей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У малышей продукт не надлежит использовать в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Препарат применяют каждый день 1 раз/сут.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Для профилактики грибковых инфекций у малышей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, продукт назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности сохранения индуцированной нейтропении.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. При назначении раствора д/инфузии новорожденным надлежит учесть, что флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 недели жизни продукт назначают в такой же дозе (из расчета в мг/кг массы тела), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч.

Детям в возрасте 3 и 4 недели жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. У малышей с нарушениями функции почек суточную дозу продукта надлежит уменьшить (в такой же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности надлежит придерживаться обычного режима дозирования продукта. Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде.

При единоразовом его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении пациентам с нарушениями функции почек надлежит ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. При КК>50 мл/мин применяется средняя рекомендуемая доза продукта; при КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, составляющая 50% от рекомендуемой. Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу продукта вводят в последствии каждого сеанса гемодиализа.

Правила введения раствора для инфузий

Флуконазол в виде раствора для инфузий вводят в/в капельно со скоростью не более 20 мг (10 мл) в минуту. При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет надобности менять суточную дозу продукта.

Раствор для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор хлорида калия в декстрозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, 0.9% раствор натрия хлорида. Инфузии флуконазола можно проводить при помощи обычных наборов для трансфузии, используя одну из перечисленных выше жидкостей.

Побочное действие

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, диарея; не часто - нарушение функции печени (гипербилирубинемия, увеличение активности печеночных ферментов /АЛТ, АСТ, ЩФ/).
• Со стороны ЦНС: головная боль; не часто - судороги.
• Со стороны системы кроветворения: не часто - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь; не часто - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции. Прочие: не часто - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Противопоказания

• одновременный прием терфенадина или астемизола и прочих веществ, удлиняющих интервал QT;
• детский возраст до 6 месяцев (для приема внутрь);
• высокая восприимчивость к продукту или близким по структуре азольным соединениям.

Беременность и лактация

Применение продукта Микосист при беременности нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали в последствии прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, продукт надлежит отменить.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде.

При единоразовом его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении пациентам с нарушениями функции почек надлежит ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. При КК>50 мл/мин применяется средняя рекомендуемая доза продукта; при КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, составляющая 50% от рекомендуемой. Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу продукта вводят в последствии каждого сеанса гемодиализа.

Особые указания

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста заболевшего. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали в последствии прекращения терапии.

• При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, продукт надлежит отменить. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих продуктов.
• При появлении у заболевшего, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, продукт надлежит отменить.
• При появлении сыпи у заболевших с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их надлежит тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном использовании флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими продуктами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение. Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа на протяжении 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме на 50%.

Лекарственное взаимодействие

При использовании флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим рекомендуется контролировать протромбиновое время у больных, получающих Микосист в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

При одновременном использовании флуконазол увеличивает T1/2 пероральных гипогликемических продуктов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических продуктов допускается, но при всем этом надлежит учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться увеличением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Если требуется сочетанное применение двух продуктов, необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T1/2 флуконазола на 20%.

У заболевших, получающих одновременно рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у больных, получающих флуконазол, т.к. при использовании флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут медленно повышал концентрацию циклоспорина.

Больные, которые получают теофиллин в больших дозах, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном использовании флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмия типа "пируэт"). Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся увеличением сывороточных уровней в последствииднего.

При одновременном использовании флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Необходимо тщательно наблюдать заболевших, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном использовании зидовудина и флуконазола отмечается увеличение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения в последствииднего в главный метаболит, поэтому надлежит ожидать увеличения побочных реакций.

Условия и периоди хранения

Препарат надлежит хранить при температуре от 15° до 30°С. Период годности - 2 года.