Иринотекан Плива-Лахема (rinotecan Pliva-Lachema)

Наименование: Иринотекан Плива-Лахема (rinotecan Pliva-Lachema)

Форма выпуска, состав и пачка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде светло-желтого раствора.

1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг 40 мг.

Вспомогательные вещества: сорбитол (100%), молочная кислота, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (для рН q.s.), вода д/и.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде светло-желтого раствора.

1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг 100 мг.

Вспомогательные вещества: сорбитол (100%), молочная кислота, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (для рН q.s.), вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый продукт.

Фармакологическое действие

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях продукт метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN -38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение продукта в плазме двух- или трехфазное. Vd - 157 л/м2.

Cmax иринотекана и SN -38 достигается к концу внутривенной инфузий в рекомендованной дозе 350 мг/м2 и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а AUC - 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл.

Метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN -38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет примерно 65%, для его активного метаболита SN -38 - 95%.

Средний T1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в в последствиидней фазе - 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса - 15 л/ч/м2. С мочой на протяжении 24 ч выделяется примерно 20% неизмененного продукта и 0.25% в виде метаболита SN -38. С желчью выводится в пределах 30% продукта, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида. Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

Показания к применению продукта

Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

• в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у заболевших, ранее не получавших химиотерапию;
• в монотерапии у заболевших с прогрессированием болезни в последствии проведения стандартной противоопухолевой терапии.

Режим дозирования

Препарат предназначен только для взрослых.

Иринотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае надлежит обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии: Иринотекан Плива-Лахема применяется в дозе 350 мг/м2 через 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза Иринотекана Плива-Лахема составляет:

• с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении - 80 мг/м2,
• при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2;
• в комбинации со струйным введением фторурацила и кальция фолината - 125 мг/м2 еженедельно.

Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.

Введение Иринотекана Плива-Лахема не надлежит проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особо диарея. Введение продукта до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.

При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов 1000/мкл крови и менее в сочетании с увеличением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи, или другой негематологической токсичности 3-4 степени, в последствиидующие дозы Иринотекана Плива-Лахема и при надобности фторурацила надлежит снизить на 15-20%.

Больные с нарушением функции печени

При уровне билирубина в сыворотке крови превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении надлежит тщательно контролировать показатели крови у заболевшего. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза – лечение Иринотекан Плива-Лахема надлежит прекратить.

Больные с нарушением функции почек

Лечение Иринотеканом Плива-Лахема проводить не рекомендуется. Данные по применению иринотекана у этой категории больных отсутствуют.

Больные пожилого возраста. Какие-или специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу продукта в каждом конкретном случае надлежит подбирать с осторожностью.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий.

Необходимое количество продукта разбавить в 250 мл 0.5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, продукт должен быть уничтожен. Раствор должен быть использован сразу же в последствии разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Иринотекана Плива-Лахема может быть использован, в случае хранения при комнатной температуре, на протяжении 12 ч (включая время инфузий) и, в случае хранения при температуре 2-8°С, на протяжении 24 ч в последствии вскрытия флакона с концентратом.

Побочное действие

• Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается примерно у 80% заболевших, в том числе у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток в 1 мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается примерно у 60% заболевших, тромбоцитопения - у 7% больных. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.
• Со стороны системы пищеварения: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 ч (примерно через 5 дней) в последствии введения продукта является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается примерно у 87% больных, при всем этом тяжелой степени - у 38%. Тошнота и рвота возникает обычно в первый день введения или спустя 24 ч у 85% больных. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень не часто с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.

Острый холинергический синдром: наблюдается у 9% заболевших на протяжении первых 24 часов в последствии введения продукта и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением АД, головокружением, ознобом и общим недомоганием.

• Со стороны ЦНС: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: не часто - кожная сыпь и очень не часто - развитие анафилактического шока.

Прочие: одышка, увеличение температуры тела, местные реакции.

Противопоказания к применению продукта

• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН);
• общее состояние больных, оцениваемое по шкале ВОЗ >2;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (данные по безопасности и эффективности у малышей отсутствуют);
• высокая восприимчивость к иринотекану или другим компонентам продукта.

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

Беременность и лактация

Противопоказание: беременность и период кормления грудью.

Применение при нарушениях функции печени

При уровне билирубина в сыворотке крови превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении надлежит тщательно контролировать показатели крови у заболевшего. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза – лечение Иринотекан Плива-Лахема надлежит прекратить.

Применение при нарушениях функции почек

Лечение Иринотеканом Плива-Лахема проводить не рекомендуется. Данные по применению иринотекана у этой категории больных отсутствуют.

Особые указания

Лечение Иринотеканом Плива-Лахема надлежит проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми продуктами.

У заболевших, получающих Иринотекан Плива-Лахема, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия продукта, обычно отмечается не ранее 24 ч в последствии введения Иринотекана Плива-Лахема (у большинства заболевших примерно через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение антидиарейной терапии, включающей прием лоперамида в больших дозах (4 мг в первый прием и потом по 2 мг через 2 ч). Эту терапию продолжают еще на протяжении не менее 12 ч в последствии в последствииднего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула на протяжении суток или выраженные тенезмы), также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула на протяжении суток и умеренные тенезмы), которая не купируется на протяжении первых 48 ч необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия.

В период лечения Иринотеканом Плива-Лахема не надлежит принимать продукты на основе зверобоя (Hypericum perforatum), противоэпилептические продукты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол, которые изменяют клиренс иринотекана.

Лоперамид не надлежит назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни заболевшего, особо, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°С и количество нейтрофилов <1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Острый холинергический синдром, обычно возникающий во время введения продукта или в первые 24 ч в последствии введения, быстро и эффективно купируется подкожным введением 0.25 мг атропина (соблюдать осторожность у заболевших с бронхиальной астмой). Лекарственная форма продукта в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Иринотекан Плива-Лахема нельзя использовать у больных с наследственной непереносимостью фруктозы.

Во время лечения Иринотеканом Плива-Лахема и, по крайней мере, на протяжении трех месяцев в последствии прекращения терапии, должны использоваться надежные меры контрацепции. При попадании Иринотекана Плива-Лахема на кожу или слизистые оболочки кожу надлежит немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки просто водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Иринотеканом Плива-Лахема головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются на протяжении 24 ч в последствии введения продукта. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея.

Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки заболевшего надлежит госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

Лекарственное взаимодействие

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном использовании с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с не деполяризующими миорелаксантами.

При совместном использовании иринотекана с миелосупрессивными лекарственными препаратами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном использовании иринотекана с глюкокортикостероидными продуктами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особо у заболевших сахарным диабетом или с непереносимостью глюкозы) и лимфоцитопении.

При совместном использовании иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном использовании иринотекана с продуктами растительного происхождения на основе зверобоя (Hypericum perforatum), также с противоэпилептическими продуктами индукторами CYP 3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором ферментов CYP 3A4 и UGT 1A1, также с кетоконазолом может вызвать увеличение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.

Иринотекан не надлежит смешивать с другими продуктами в одном флаконе.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и периоди хранения

Список Б. Хранить концентрат - при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте; разбавленный раствор - 48 ч при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте или 24 ч при отсутствии защиты от света. Хранить в недоступном для малышей месте. Период годности - 2 года.