Династат (Dynastat)

Наименование: Династат (Dynastat)

Форма выпуска, состав и пачка

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде пористой массы или таблетки белого или почти белого цвета; приложенный растворитель - прозрачный бесцветный раствор. 1 фл. 1 мл готового р-ра парекоксиб (в форме натриевой соли) 20 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата гептагидрат, фосфорная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня рН).

Растворитель: р-р натрия хлорида 0.9% - 1 мл. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде пористой массы или таблетки белого или почти белого цвета; приложенный растворитель - прозрачный бесцветный раствор. 1 фл. 1 мл готового р-ра парекоксиб (в форме натриевой соли) 40 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата гептагидрат, фосфорная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня рН). Растворитель: р-р натрия хлорида 0.9% - 2 мл.

Клинико-фармакологическая группа: НПВС. Cелективный ингибитор ЦОГ-2. Фармакологическое действие НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения продукта Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба. Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при всем этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не дает воздействия на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особо в слизистой оболочке желудка и кишечника, также не дает воздействия на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.

Фармакокинетика

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.

Всасывание

После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и Cmax носят линейный характер. После единоразового в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг Cmax вальдекоксиба достигается примерно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и Cmax вальдекоксиба сходны в последствии в/в и в/м введения.

Распределение

Css вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигаются на протяжении 4 суток. Vd вальдекоксиба в последствии в/в введения составляет примерно 55 л. Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при использовании максимальной дозы (80 мг/сут). Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при всем этом T1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего.

В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится примерно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния в последствии введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее 5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет в пределах 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T1/2 вальдекоксиба составляет в пределах 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечено, что у больных пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. Css вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста.

У больных с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику продукта, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, также у больных, находящихся на гемодиализе.

При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких больных воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), необходимо снижение дозировки.

Показания

• острая боль;
• для предотвращения или уменьшения в последствииоперационных болей;
• для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках.

Режим дозирования

Династат может назначаться в/в или в/м как единоразово, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере надобности. После начала терапии доза обязана корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения продукта на протяжении 7 дней.

При острой боли рекомендуемая разовая начальная доза составляет 40 мг для в/в или в/м введения. Потом, при надобности, можно продолжать введение через 6-12 ч по 20-40 мг; при всем этом суточная доза не обязана превышать 80 мг. В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение надлежит производить медленно и глубоко в мышцу. Для предотвращения или уменьшения в последствииоперационных болей продукт вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45-30 мин до хирургического вмешательства.

Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное в последствииоперационное введение продукта по схеме, описанной для лечения острой боли. Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках Династат можно использовать в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов. Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется.

Однако у пожилых больных с массой тела менее 50 кг лечение надлежит начинать с введения половины рекомендованной дозы; при всем этом наибольшая суточная доза не обязана превышать 40 мг.

Пациентам с некординально выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется.

Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести продукт надлежит назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу надлежит снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у больных с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение продукта таким пациентам не рекомендуется. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0.9% раствора натрия хлорида д/и. Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом д/и (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).

Использование растворов Рингера-лактата (Хартмана) д/и или Рингера-лактата д/и с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка. Использование в качестве растворителя стерильной воды д/и также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.

Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать. После растворения Династат можно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида д/и (0.9%), раствор декстрозы д/и (5%), раствор Рингера-лактата д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом.

Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в Лактате-Рингера или другие, не перечисленные выше продукты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка. Династат не надлежит смешивать с другими продуктами.

Побочное действие

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1% и <10%) - снижение или увеличение АД; иногда (≥0.1% и <1%) - брадикардия, цереброваскулярные расстройства; не часто (<0.1%)- хроническая сердечная недостаточность.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, беспокойство, бессонница, гипестезия.
• Со стороны органов чувств: иногда - боль в ушах.
• Со стороны пищеварительной системы: часто - постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия; иногда - сухость во рту, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, увеличение активности АЛТ и ACT; не часто - гепатит.
• Со стороны обмена веществ: часто - увеличение уровня креатинина, гипокалиемия; иногда - гипергликемия, увеличение уровня азота мочевины в крови.
• Со стороны дыхательной системы: часто - дыхательная недостаточность; иногда - фарингит.

Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, зуд; иногда - сыпь, в последствииоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);

• Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда - артралгия.
• Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения.
• Со стороны мочевыделительной системы: иногда - олигурия; не часто - острая почечная недостаточность. Аллергические реакции: не часто - анафилактический шок, бронхоспазм; на фоне применения вальдекоксиба отмечались ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба).

Прочие: часто - боль в спине, периферические отеки, в последствииоперационная анемия, экхимозы; иногда - астения. Местные реакции: иногда - боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного в последствии операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования). Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата.

Противопоказания

• аллергические реакции на сульфонамиды;
• аллергические реакции (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница) в последствии приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
• выраженная печеночная недостаточность;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. острая пептическая язва);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• III триместр беременности;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• высокая восприимчивость к парекоксибу, также к любому из компонентов, входящих в состав продукта.

С осторожностью надлежит назначать продукт при проведении аорто-коронарного шунтирования, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), при дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, воспалительных заболеваниях кишечника, при проведении операций на органах ЖКТ, урологических операций, при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.

Беременность и лактация

Нет опыта применения Династата при беременности. Династат надлежит использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, также преждевременное закрытие Боталлова протока.

Неизвестно выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого малыша и учитывая важность продукта для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с некординально выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести продукт надлежит назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу надлежит снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у больных с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение продукта таким пациентам не рекомендуется. Состояние больных с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.

Применение при нарушениях функции почек

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.

Особые указания

При лечении продуктом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим надлежит соблюдать осторожность при назначении продукта пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.

В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат надлежит отменить. На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у больных, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у больных, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.

После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особо тщательно обязана мониторироваться на протяжении нескольких первых дней у больных, принимающих варфарин или подобные ему продукты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений. Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда больных, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому надлежит соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а потом начинать терапию. Нет опыта применения продукта у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат надлежит использовать с осторожностью при лечении больных с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

Состояние больных с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом. Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например, лихорадки), в определении инфекции. Династат надлежит использовать с осторожностью в последствии операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории больных повышен риск развития серьезных побочных реакций, особо у больных с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м2.

Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется. Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке в последствии начала терапии Династатом или в последствии изменения режима его дозирования у больных, получающих терапию литием. Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Использование в педиатрии

Нет опыта применения продукта у больных в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза/сут (100 мг/сут) на протяжении 7 дней при всем этом не выявлялось признаков токсичности. Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют. В случае подозрения на передозировку продукта Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения продукта, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.

Лекарственное взаимодействие

Династат при одновременном использовании может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Совместное применение продукта Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, также протромбинового времени.

При одновременном использовании Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) - на 38%. Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат - увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.

Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон). При одновременном использовании Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и продуктов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол). Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом. Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).

Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран. Парекоксиб не оказывает влияние на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное назначение с налоксоном не дает воздействия на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра. НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов. При одновременном использовании НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие в последствиидних.

Условия и периоди хранения

Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности - 3 года.