Веро-Митомицин (Vero-mitomycin)

Наименование: Веро-Митомицин (Vero-mitomycin)

Форма выпуска, состав и пачка

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде пористой массы серого или серого с фиолетовым оттенком цвета. 1 фл. митомицин 2 мг -"- 10 мг -"- 20 мг. Вспомогательные вещества: маннит, декстроза.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик.

Фармакологическое действие

Антибиотик с противоопухолевой активностью, выделенный из культуры гриба Streptorayces ceaspitosus. Прерывает синтез ДНК, при больших концентрациях подавляет синтез белка и РНК. Наиболее активен в фазах G и S митоза. После ферментативной активации в тканях он действует как би- и трифункциональный алкилирующий продукт. Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью. Как и другие цитостатики, оказывает миелосупрессивное действие.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После введения 30, 20 или 10 мг продукта в/в, Cmax в сыворотке составляют 2.4 мкг/мл, 1.7 мкг/мл и 0.52 мкг/мл соответственно. При в/в способе введения митомицин быстро выводится из плазмы крови. При болюсном введении 30 мг концентрация продукта в плазме снижается на 50% за 17 мин. Препарат не проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Клиренс продукта определяется преимущественно степенью метаболизма его в печени, однако, продукт метаболизируется и другими тканями. Скорость клиренса обратно пропорциональна Cmax продукта в сыворотке. T1/2 двухфазный (5-15 мин начальная фаза и в пределах 50 мин - конечная). Выводится митомицин, в основном, с мочой (в пределах 10% в неизменном виде). Поскольку метаболические пути насыщаются при достаточно низких дозах продукта, процент выделяемого с мочой вещества повышается при возрастании дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У малышей экскреция введенного в/в продукта происходит по тем же законам. При введении в мочевой пузырь практически не всасывается.

Показания

Препарат рекомендуется как для монотерапии, так и в комбинации с другими высокоэффективными химиопродуктами, также для паллиативного лечения при отсутствии положительного ответа на лечение ранее применявшимися препаратами при следующих патологических состояниях:

• рак желудка;
• рак поджелудочной железы;
• рак пищевода;
• рак печени и желчных протоков;
• рак толстой и прямой кишки;
• рак молочной железы;
• рак шейки матки и вульвы;
• немелкоклеточный рак легкого,
• мезотелиома;
• рак мочевого пузыря;
• рак предстательной железы;
• опухоли головы и шеи.

Режим дозирования

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии. Препарат вводится в/в струйно или внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря). При надобности продукт может быть введен внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно.

При монотерапии обычно используют следующие схемы в/в капельного введения: 2 мг/м2 (увеличение дозы не приводит к повышению эффекта) с интервалом 4-6 нед; 2 мг/м2 5 дней в неделю на протяжении 2 нед (1-5 и 8-12 дни курса) через 4-6 нед; 4-6 мг 1-2 раза в неделю. При надобности высокодозной терапии надлежит использовать по 10-30 мг 1-3 (и более) раза в неделю. В составе комплексной терапии: в/в капельно по 10 мг/м2 поверхности тела 1 раз через 6-8 нед или 2-4 мг 1-2 раза в неделю. Максимальная доза при в/в введении - 30 мг/сут.

Внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно вводят по 2-10 мг каждый день. В мочевой пузырь вводят 30-40 мг (до 60 мг), растворенных в 0.95 растворе натрия хлорида до концентрации не >1 мг/мл, 1 раз в неделю, на протяжении 6-8 недель и далее ежемесячно на протяжении 6 мес, или по 4-10 мг каждый день или через 2 дня.

Повторно продукт надлежит вводить только при восстановлении количества лейкоцитов до 4000/мкл и тромбоцитов до 100.000/мкл крови. При использовании митомицина в комбинации с другими миелосупрессивными продуктами дозу продукта надлежит скорректировать соответствующим образом.

Приготовление раствора: содержимое флакона растворяют непосредственно перед употреблением в воде для инъекций до концентрации 0.4 мг/мл (2 мг активного вещества на 5 мл) и встряхивают до растворения.

Побочное действие

• Со стороны дыхательной системы: острое удушье, бронхоспазм, одышка, сухой кашель, инфильтраты в легких.
• Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны мочевыделителъной системы: увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушение функции почек (протеинурия, гематурия), отеки, гиперкреатитинемия, синкопальные состояния, гемолитический уремический синдром (тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия с фрагментацией эритроцитов и анурической формой острой почечной недостаточности; реже - отек легких, невропатии).

Развитие гемолитического уремического синдрома наблюдалось у больных, получавших митомицин в/в в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками в дозах, превышающих 60 мг.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности у больных, ранее получавших доксорубицин.
• Со стороны пищеварительной системы: диарея, нарушения функции печени, стоматит, эзофагит, тошнота, рвота, анорексия.

Дерматологические реакции: изъязвления кожи, обратимая алопеция; иногда - кожная сыпь. Местные реакции: тромбофлебит, целлюлит, при попадании продукта под кожу - покраснение, боль.

Прочие: акроцианоз, головная боль, увеличение температуры тела, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, багровые полосы на ногтях, необычная усталость, слабость. При внутрипузырном использовании: атрофия мочевого пузыря, раздражение мочеполовых путей, дизурия, цистит, ночной энурез, высокая частота мочеиспускания, гематурия и другие симптомы местного раздражения. Сыпь и зуд на руках и в области гениталий.

Противопоказания

• выраженная гипоплазия костного мозга;
• тяжелая форма хронической почечной недостаточности (при концентрации креатинина в плазме >1.7 мг/дл);
•  детский возраст;
• тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, высокая кровоточивость;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• высокая восприимчивость к митомицину.

С осторожностью надлежит использовать продукт при ветряной оспе (в настоящее время или в анамнезе), Herpes zoster, инфекционных заболеваниях, хронической почечной недостаточности, выраженном угнетение функции костного мозга (в т.ч. при лечении цитостатиками, лучевой терапии).

Беременность и лактация

Женщинам во время лечения и на протяжении 3-х месяцев в последствии окончания терапии митомицином надлежит использовать надежные способы контрацепции.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью надлежит использовать продукт при хронической почечной недостаточности. Противопоказано применение продукта при тяжелой форме хронической почечной недостаточности (при концентрации креатинина в плазме >1.7 мг/100мл).

Особые указания

Митомицин надлежит использовать под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми продуктами. Митомицин надлежит вводить медленно строго в/в, избегая экстравазации. В случае возникновения легочной токсичности применение митомицина надлежит прекратить и назначить лечение ГКС. На протяжении курса лечения и на протяжении 8 недель в последствии его окончания необходим контроль за показателями периферической крови (количество лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина) и концентрацией креатинина и мочевины в сыворотке крови. При повышении концентрации креатинина в сыворотке >150 мкмоль/л или прогрессировании заболевания, терапию митомицином надлежит прекратить.

Женщинам и мужчинам во время лечения и на протяжении 3-х месяцев в последствии окончания терапии митомицином надлежит использовать надежные способы контрацепции. Не рекомендуется применение вместо хирургического и лучевого лечения; монотерапию или химиотерапию первой линии проводят в случае особой надобности.

• С осторожностью надлежит использовать продукт при нарушении функции костного мозга, печени, почек, инфекций. Угнетение функции костного мозга может возникнуть в любое время на протяжении 8 недель.

Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 4 недели, восстановление показателей крови наблюдается через 10 недель в последствии введения продукта. Следует информировать больных о кумулятивной миелосупрессии, вызываемой митомицином. Митомицин, являясь иммунодепрессантом, может снижать ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией митоксантроном. Интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности реагировать на вакцину (инактивированную или живую) зависит от дозы, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 до 12 месяцев. Рекомендован отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом.

Членам семьи пациента, проживающим с ним, также надлежит отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита, избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот. Избегать контактов с пациентами, подверженными бактериальными инфекциями.

При использовании различных растворителей стабильность раствора меняется: 5% раствор декстрозы - стабильность 3 ч, 0.9% раствор натрия хлорида - 12 ч, натрия лактат для инъекций - 24 ч. Требуется особо тщательный контроль при долгом лечении (наблюдать за побочными эффектами).

В период лечения и на протяжении 7-8 недель в последствии его окончания необходимо регулярное наблюдение за клеточным составом периферической крови, функциональными показателями печени и почек.

При появлении необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале, точечных красных пятен на коже надлежит немедленно проконсультироваться с врачом. Важно потребление достаточного количества жидкости и в последствиидующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

Передозировка

Лечение: при передозировке продукта надлежит проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном использовании митомицина с продуктами, оказывающими миелотоксическое и нефротоксическое действие, также в сочетании с лучевой терапией возможно усиление токсичности. При предварительном или одновременном с митомицином введении пациентам винкаалкалоидов возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Также развитие данного синдрома было отмечено у больных, получавших лечение митомицином и дышавших перед операцией смесью, содержащей >50% кислорода.

У больных, ранее получавших доксорубицин, при лечении митомицином возможно развитие застойной сердечной недостаточности. При одновременном использовании митомицина с доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия (общая доза доксорубицина не обязана превышать 450 мг/м2).

Условия и периоди хранения

Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Период годности - 2 года